一种厄他培南单钠盐的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110698477A(43)申请公布日2020.01.17(21)申请号201810746397.7(22)申请日2018.07.09(71)申请人武汉启瑞药业有限公司地址430205湖北省武汉市东湖新技术开发区庙山小区(72)发明人申理滔喻林唐红伟(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人刘元霞(51)Int.Cl.C07D477/20(2006.01)C07D477/08(2006.01)C07D477/02(2006.01)权利要求书2页说明书3页(54)发明名称一种厄他培南单钠盐的合成方法(57)摘要本发明提供了一种厄他培南钠盐的合成方法。其包括以下步骤：将带有保护基的培南母核MAP与厄他培南侧链反应生成中间产物；将上述中间产物进行氢化脱保护、成盐制得厄他培南单钠盐粗品，再经过树脂纯化的方法，即可精制得到厄他培南单钠盐，该合成方法收率大大提高，同时降低了成本，简化了操作步骤，所需试剂价格低廉，且对环境友好。CN110698477ACN110698477A权利要求书1/2页1.一种厄他培南单钠盐的合成方法，合成路线为所述合成方法包括以下合成步骤：步骤(1)：将式Ⅰ所示的带有保护基的培南母核MAP与式Ⅱ的厄他培南侧链于溶剂及碱中发生对接反应，生成中间产物；步骤(2)：将上述中间产物以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保护制得厄他培南单钠盐粗品，再经过树脂纯化的方法，即可精制得到厄他培南单钠盐，即：[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。2.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺中的至少一种。3.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为-30～-10℃。4.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。5.如权利要求1所述的厄他培南单钠盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的树2CN110698477A权利要求书2/2页脂至少包括HZPD、XAD树脂中的一种。3CN110698477A说明书1/3页一种厄他培南单钠盐的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄他培南单钠盐的合成方法。背景技术[0002]厄他培南(ertapenem)为美国默克制药公司开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对DHP-1稳定的培南类抗生素，用于治疗社区获得性混合感染可获满意疗效。本品分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市。该药品目前在国内全部依赖进口，尚无厂家生产。[0003]目前，国内已有多家公司致力于厄他培南的研发，大多采用默克公司的专利中的路线(专利号：US2004/0235817A1)，但是该路线中成本较高、存在安全隐患等问题。发明内容[0004]本发明的目的在于克服现有技术厄他培南成本较高、存在安全隐患等问题，提供一种厄他培南钠盐的制备新方法。其具体的合成路线如下所示：[0005][0006]该合成路线包括以下步骤：[0007]步骤(1)将式(Ⅰ)所示的带有保护基的培南母核MAP与式(Ⅱ)的厄他培南侧链于溶剂及碱中发生对接反应，生成中间产物；及[0008]步骤(2)将上述中间产物以钯-炭作为催化剂、碳酸氢钠作为碱化剂进行氢化脱保4CN110698477A说明书2/3页护制得厄他培南钠盐，即[4R,5S,6S]-3-[[(3S,5S)-5-[[(3-羧基苯基)氨基]-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。[0009]优选的，步骤(1)中所述的碱为二异丙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺中的至少一种。[0010]优选的，步骤(1)的反应温度为-30～-10℃。[0011]优选的，步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。[0012]用上述制备方法合成厄他培南单钠盐，收率大大提高，同时降低了成本，简化了操作步骤；所需试剂价格低廉，且对环境友好。具体实施方式[0013]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。[0014]实施例1[0015]在