用于递送MRNA的改进的基于ICE的脂质纳米颗粒制剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110114058A(43)申请公布日2019.08.09(21)申请号201780080493.6(71)申请人川斯勒佰尔公司(22)申请日2017.11.10地址美国马萨诸塞州(30)优先权数据(72)发明人F·德罗莎M·哈特莱因62/420,4212016.11.10USS·卡夫62/420,4282016.11.10US(74)专利代理机构北京市君合律师事务所62/421,0212016.11.11US1151762/421,0072016.11.11US代理人张怡杜丹62/464,3302017.02.27US(51)Int.Cl.62/464,3272017.02.27USA61K9/00(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K47/28(2006.01)2019.06.25A61K9/127(2006.01)A61K48/00(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2017/0611002017.11.10(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/089790EN2018.05.17权利要求书9页说明书110页序列表22页附图16页(54)发明名称用于递送MRNA的改进的基于ICE的脂质纳米颗粒制剂(57)摘要本发明尤其提供了配制含核酸的纳米颗粒的组合物和方法，所述纳米颗粒包含不超过三种不同的脂质组分，一种不同的脂质组分是基于固醇的阳离子脂质。在一些实施例中，本发明提供了其中所述脂质纳米颗粒进一步包含辅助脂质和PEG改性脂质的组合物和方法。所得制剂包含高核酸囊封百分比。CN110114058ACN110114058A权利要求书1/9页1.一种在体内递送核酸的方法，其包含通过肺部递送向需要递送的个体施用包含以下各者的组合物：核酸；和囊封所述核酸的脂质纳米颗粒，其中每个单独的脂质纳米颗粒包含不超过三种不同的脂质组分，一种不同的脂质组分是基于固醇的阳离子脂质。2.一种在体内递送核酸的方法，其包含通过肺部递送向需要递送的个体施用包含以下各者的组合物：核酸，其中所述核酸编码囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白；和囊封所述核酸的脂质纳米颗粒，其中每个单独的脂质纳米颗粒包含不超过三种不同的脂质组分，一种不同的脂质组分是基于固醇的阳离子脂质。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肺部递送包括喷雾。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述个体是需要递送的个体。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述脂质纳米颗粒具有至少70％的核酸囊封百分比。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述三种不同的脂质组分包含辅助脂质和PEG改性脂质中的一种或两种。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基于固醇的阳离子脂质具有根据式(A)的结构，B-L1-S(式A)，或其质子化形式，其中B是碱性官能团，其中所述质子化形式具有不超过约8.0的pKa；1L是任选经取代的连接基团，其为C1-C20亚烷基或2至20元亚杂烷基；且S是固醇。8.根据权利要求7所述的方法，其中B是任选经取代的5元或6元含氮杂芳基。9.根据权利要求8所述的方法，其中B是选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的基团，其中的每一个任选经取代。10.根据权利要求9所述的方法，其中B是选自吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的基团，其中的每一个任选经取代。11.根据权利要求10所述的方法，其中B是选自吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的基团，其中的每一个任选经取代。12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中L1是任选经取代的连接基团，其为C1-C20亚烷基。13.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中L1是任选经取代的连接基团，其为2至20元亚杂烷基。14.根据权利要求13所述的方法，其中L1是非肽的2至20元亚杂烷基。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中L1包含为酯基、酰胺基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基或脲基的部分。16.根据权利要求15所述的方法，其中L1包含为酰胺基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基或脲基的部分。2CN110114058A权利要求书2/9页17.根据权利要求16所述的方法，其中L1包含为酰胺基、碳酸酯基或脲基的部分。11321318.根据权利要求15所述的方法，其中L为-X-C(X)-X、-(C1-C19亚烷基)-X-C(X)-213211X、-X-C(X)-X(C1-C19亚烷基)-、-(C1-C19亚烷基)-X-、-X-(C1-C19亚烷基)-，其中每个X1和X2独立地为共价键、-O-、-S-或-NH-；X3独立地为＝O、＝S或