MRNA递送的脂质纳米颗粒组合物和方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111671919A(43)申请公布日2020.09.18(21)申请号202010554844.6A61K9/51(2006.01)(22)申请日2012.06.08A61K9/127(2006.01)A61P43/00(2006.01)(30)优先权数据61/494,8812011.06.08US(62)分案原申请数据201280036309.52012.06.08(71)申请人川斯勒佰尔公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人B·C·吉尔德F·德罗莎M·哈特莱因(74)专利代理机构北京市君合律师事务所11517代理人何筝赵昊(51)Int.Cl.A61K48/00(2006.01)权利要求书1页说明书28页附图28页(54)发明名称MRNA递送的脂质纳米颗粒组合物和方法(57)摘要本文公开在靶细胞中调节蛋白的产生的组合物和方法。本文公开的组合物和方法能够减轻与蛋白或酶缺乏相关的疾病。CN111671919ACN111671919A权利要求书1/1页1.一种组合物在制备用于治疗患有蛋白或肽缺乏的受试者的药物中的用途，其中所述组合物包含编码所述蛋白或肽的mRNA,其中所述mRNA被包封在包含一种或多种PEG-修饰的脂质的脂质纳米颗粒内，并且其中施用所述药物导致mRNA编码的所述蛋白或肽的表达，且在施用后至少72小时在血清中可检测到所述蛋白或肽的表达。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂质纳米颗粒具有小于100nm的尺寸。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述mRNA包含至少一种修饰，所述修饰相对于未经修饰的对应物增强了mRNA的稳定性。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述修饰包含修饰的核苷酸。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述修饰的核苷酸是假尿苷。6.根据权利要求3所述的用途，其中所述mRNA包含5’非翻译区。7.根据权利要求3所述的用途，其中所述mRNA包含3’非翻译区。8.根据权利要求3所述的用途，其中所述mRNA包含帽结构。9.根据权利要求3所述的用途，其中所述mRNA包含聚A尾巴。10.根据权利要求1所述的用途，其中所述mRNA是未经修饰的。11.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物通过静脉注射施用。12.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物通过肺部递送施用。13.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物通过肌肉内递送施用。2CN111671919A说明书1/28页MRNA递送的脂质纳米颗粒组合物和方法[0001]本申请是申请号为201280036309.5、申请日为2012年6月8日、发明名称为“MRNA递送的脂质纳米颗粒组合物和方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2012/041724的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2011年6月8日，申请号为61/494,881的美国临时专利申请的优先权。[0002]治疗蛋白和酶缺乏仍然需要新的途径和治疗方法。例如，溶酶体沉积病是由溶酶体功能缺乏导致的约50种的一组稀有遗传性代谢疾病，通常由于代谢所需酶缺乏导致。法布里病(Fabrydisease)是酶α半乳糖苷酶(GLA)缺乏导致的溶酶体沉积病，其导致称为神经酰胺三己糖苷(globotriaosylceramide)的糖脂在血管和其他组织中积累，从而引起各种令人痛苦的临床症状。对于某些疾病，类似于法布里病，有需求代替蛋白或酶，该蛋白或酶通常通过细胞分泌至血流内。增加受影响的蛋白或酶的水平或产量的治疗，例如基因治疗，能够提供这些疾病的治疗或者甚至治愈这些疾病。然而，为了该目的使用常规基因治疗一直有多处限制。[0003]常见基因治疗包括使用DNA插入所需遗传信息至宿主细胞内。引入DNA内的细胞通常被一定程度整合至一种或多种转染的细胞的基因组内，使得引入的遗传物质可在宿主中长期作用。尽管这种持续的作用可以有巨大益处，但外源性DNA整合至宿主基因组内也可具有许多不利作用。例如，将引入的DNA插入完整基因内，可能导致妨碍或者甚至完全消除内源基因的作用的突变。因此，使用DNA的基因治疗可导致对治疗的宿主中关键遗传功能的损害，例如，消除或者有害地降低关键酶的产生或者中断调解细胞生长的关键基因，这导致未调节或癌性细胞增殖。此外，使用常见的基于DNA的基因治疗，所需基因产品的有效表达是必须的，从而包含强的启动子序列，这也可导致在细胞中常见基因表达调节的非期望改变。也可能，基于DNA的遗传物质导致引入非所需抗-DNA抗体，反过来，这可触发可能的致命免疫应答。使用病毒载体的基因治疗途径也能够导致不利的免疫应答。在一些情况下，病毒载体甚至可整合至宿主基因组内。此外，制备临床级别病毒载体也昂贵和耗时。使用病毒载体对引入的遗传