MRNA递送的脂质纳米颗粒组合物和方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111671918A(43)申请公布日2020.09.18(21)申请号202010553959.3A61K9/51(2006.01)(22)申请日2012.06.08A61K9/127(2006.01)A61P3/00(2006.01)(30)优先权数据61/494,8812011.06.08US(62)分案原申请数据201280036309.52012.06.08(71)申请人川斯勒佰尔公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人B·C·吉尔德F·德罗莎M·哈特莱因(74)专利代理机构北京市君合律师事务所11517代理人何筝赵昊(51)Int.Cl.A61K48/00(2006.01)权利要求书2页说明书28页附图28页(54)发明名称MRNA递送的脂质纳米颗粒组合物和方法(57)摘要本文公开在靶细胞中调节蛋白的产生的组合物和方法。本文公开的组合物和方法能够减轻与蛋白或酶缺乏相关的疾病。CN111671918ACN111671918A权利要求书1/2页1.组合物在制备用于治疗受试者中法布里病的药物中的用途，其中所述组合物包含编码功能性分泌多肽的mRNA，其中所述mRNA编码人α-半乳糖苷酶(hGLA)蛋白，使得hGLA蛋白在表达后细胞外分泌并在受试者中系统分布，并且使得与治疗前的基线血清hGLA水平相比，血清hGLA蛋白水平增加了至少72小时，其中所述药物经由静脉内或肺部施用给药。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述mRNA包含SEQIDNO:4。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述mRNA被包封在脂质体内。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种胆固醇基脂质和一种或多种PEG-修饰的脂质。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述mRNA包含非天然存在的核苷酸。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述非天然存在的核苷酸是假尿苷。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物通过静脉注射施用。8.根据权利要求1所述的用途，其中与治疗前的Gb3水平相比，所述mRNA的施用导致受试者中神经酰胺三己糖苷(Gb3)水平的降低。9.组合物在制备用于蛋白体内表达的药物中的用途，其中所述组合物包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA，其中所述药物通过吸入从雾化器施用给受试者，使得所述施用导致CFTR蛋白在受试者的肺细胞中的体内表达，并且其中所述组合物还包含聚乙烯亚胺(PEI)。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述mRNA包含非天然存在的核苷酸。11.根据权利要求9所述的用途，其中所述mRNA包含假尿苷。12.组合物在制备用于蛋白体内表达的药物中的用途，其中所述组合物包含编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的mRNA，其中所述药物通过吸入从雾化器施用给受试者，使得所述施用导致CFTR蛋白在受试者的肺细胞中的体内表达，并且其中所述编码CFTR蛋白的mRNA被包封在包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种胆固醇基脂质和一种或多种PEG-修饰的脂质的脂质体中。13.根据权利要求12所述的用途，其中所述mRNA包含非天然存在的核苷酸。14.根据权利要求12所述的用途，其中所述mRNA包含假尿苷。15.组合物在制备用于蛋白在肺中体内产生的药物中的用途，其中所述药物通过吸入从雾化器施用至受试者的肺部，其中所述组合物包含编码所述蛋白的mRNA，其中所述mRNA被包封在包含一种或多种PEG-修饰的脂质的脂质纳米颗粒内，并且其中所述药物的施用导致施用后至少72小时受试者肺中的可检测水平的蛋白。16.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA包含5’非翻译区。17.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA包含3’非翻译区。18.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA包含帽结构。19.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA包含聚A尾巴。20.根据权利要求15所述的用途，其中所述脂质纳米颗粒包含一种或多种阳离子脂质。21.根据权利要求20所述的用途，其中所述脂质纳米颗粒包含一种或多种非阳离子脂质。22.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA是未经修饰的。23.根据权利要求15所述的用途，其中所述组合物是复溶的冻干组合物。2CN111671918A权利要求书2/2页24.根据权利要求15所述的用途，其中所述组合物包含修饰的核苷酸。25.根据权利要求24所述的用途，其中所述修饰的核苷酸是假尿苷。26.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA编码的蛋白是多肽。27.根据权利要求15所述的用途，其中所述mRNA编码的蛋白是肽。28.根据权利要求15所述的用途，其中