一种盐酸右美托咪定的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111217756A(43)申请公布日2020.06.02(21)申请号201911264980.5(22)申请日2019.12.11(71)申请人南京亿华药业有限公司地址210038江苏省南京市新港大道18号(72)发明人杨鹏辉袁和亮刘武(51)Int.Cl.C07D233/58(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种盐酸右美托咪定的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，该方法以2,3-二甲基-氯乙基苯为原料，与镁反应制得格氏试剂，与甲醛加成得2-（2,3-二甲基苯基）丙醇，经重铬酸钾氧化得到2-（2,3-二甲基苯基）丙醛，再与氨气的甲醇溶液反应得到亚胺，与对甲基苯磺酰甲基异腈经范勒森反应得到美托咪定，最后经酒石酸手性拆分得到盐酸右美托咪定。本法反应条件简单，易于满足，操作方便；制备方法安全可靠，不涉及现有工艺中的烷基锂脱氢、催化加氢等高危反应，安全系数高，而在生产事故频发，把安全生产作为第一抓手的化工行业，工艺的安全性具有重要的意义。CN111217756ACN111217756A权利要求书1/1页1.一种盐酸右美托咪定的制备方法，其特征在于，本法以2,3-二甲基-氯乙基苯为原料，与镁反应制得格氏试剂，与甲醛加成得2-（2,3-二甲基苯基）丙醇，经重铬酸钾氧化得到2-（2,3-二甲基苯基）丙醛，再与氨气的甲醇溶液反应得到亚胺，与对甲基苯磺酰甲基异腈经范勒森反应得到美托咪定，最后经酒石酸手性拆分得到盐酸右美托咪定；。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中，化合物5和化合物6的投料摩尔比为1：1~1：1.2；碳酸钾与化合物5的投料摩尔比为1：10~1：5；反应温度为40~60℃。2CN111217756A说明书1/4页一种盐酸右美托咪定的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种盐酸右美托咪定的制备方法，属于药物合成领域。背景技术[0002]盐酸右美托咪定是由OrionPharma公司和Abbott公司合作研制开发的α2-肾上腺受体激动剂，本品于2000年3月在美国首次上上市。本品为α2-肾上腺受体激动剂盐酸美托咪啶的右旋异构体，与盐酸美托咪啶相比，本品对中枢α2-肾上腺受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。临床实践表明，手术患者应用盐酸右美托咪定的镇痛、镇静效果显著，安全性高，可使患者术后快速苏醒，加速其术后痊愈进程。盐酸右美托咪定市场前景良好，2017年国内销售额超过18亿元人民币，占整个麻醉剂市场的15.49%，因此，对盐酸右美托咪定的制备工艺的研究、优化具有重要的意义。目前，盐酸右美托咪定的合成工艺主要有以下几种：1）王玉平等报道了一种合成方法（王玉平，冯颂延等，盐酸右美托咪定的合成，广东药学院学报，2012，28（2）），2，3-二甲基-1-氯乙基苯和N-三甲基硅咪唑经傅克烷基化反应、脱三甲基硅基保护得到右美托咪定，手性拆分得到盐酸右美托咪定，该法收率偏低。2）AlexA.Cordi等报道了一种新的合成路线（AlexA.Cordi,ThierryPersigand,Efficientsynthesisof(S)-4(5)-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]imidazoletartrate,thepotentα2adrenoceptoragonistdexmedetomidine,SyntheticCommunications,26(8),1585-1593.），该路线中，2,3-二甲基苯基溴化镁和N-三苯甲基-3-醛基咪唑进行格氏反应，得到羟基中间体，再氧化得到酮中间体，与甲基溴化镁格氏反应，脱除羟基和三苯甲基得到美托咪定，酒石酸拆分后得到盐酸右美托咪定，该路线较为复杂，涉及的反应较多。3CN111217756A说明书2/4页3）LinasV.Kudzma等报道了一种合成方法（LinasV.Kudzma,StanhopeP.TurnbullJr,Expedientsynthesisof4(5)-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole,theα2adrenoceptoragonistdexmedetomidine,Synthesis,1991,1021-1022.），该路线使用超强碱较多，反应难以控制，不适合工业化。4）专利US4544664报道了一种制备方法，2,3-二甲基苯基溴化镁与N-苄基-3-甲氧羰基咪唑格氏反应后与甲基溴化镁反应得到羟基中间体，脱除羟基和苄基后得到美托咪定，拆分后得到盐酸右美托咪定，本法需采用钯催化高压加氢，危险性加大。发明