一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112979552A(43)申请公布日2021.06.18(21)申请号201911291653.9(22)申请日2019.12.16(71)申请人广安凯特制药有限公司地址638400四川省广安市武胜县工业集中区中心片区(72)发明人时俊鹏左小勇陈皓明冯家春田详琴皮生豪周旭东(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人牛利民张奎燕(51)Int.Cl.C07D233/58(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为反应原料，在非质子有机溶剂和路易斯酸催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，用特定溶剂重结晶后处理得到的油状物而获得美托咪定固体，经手性酸拆分、碱游离和成盐，制得高纯度的盐酸右美托咪定。本发明制备的盐酸右美托咪定，可有效减少拆分和精制次数，得到的盐酸右美托咪定化学纯度和光学纯度均可达到100％，总收率比较高；而且，本发明的主要起始物料均为常规工业化商品，宜于工业化生产，有较高工业化应用价值。CN112979552ACN112979552A权利要求书1/2页1.一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法，包括以下步骤：(1)以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为反应原料，在非质子有机溶剂和路易斯酸催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，后处理得到美托咪定粗品油状物，用特定溶剂重结晶，过滤，干燥，得到美托咪定固体；(2)将步骤(1)得到的美托咪定固体经手性酸拆分、碱游离得到右美托咪定；(3)将步骤(2)得到的右美托咪定与氯化氢反应，得到高纯度的盐酸右美托咪定。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述非质子有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和乙醚中的任意一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷或三氯甲烷。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述路易斯酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四溴化钛、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌，优选为四氯化钛或三氟化硼。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述特定溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的任意一种或几种的混合物，优选为甲基叔丁基醚/石油醚或甲苯/石油醚；任选地，所述甲基叔丁基醚或甲苯与石油醚的体积比为1:(0.5-4.0)，优选地，为1:2。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述后处理为：滴加冰水淬灭，搅拌充分后静置分层，水相用氢氧化钠水溶液调节pH＝10，二氯甲烷萃取，收集有机相并减压浓缩至干，得到美托咪定粗品油状物。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)所述非质子有机溶剂的用量为8-20g，按1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯为1g计算，优选为11-15g；任选地，步骤(1)中所述1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯与N-三甲基硅咪唑的摩尔比为1:(1.0-5.0)，优选为1:(1.0-2.0)；任选地，步骤(1)所述路易斯酸与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯的摩尔比为1:(0.5-5.0)，优选为1:(0.5-1.0)；任选地，步骤(1)所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应温度为0℃-45℃，优选为40℃-45℃；任选地，步骤(1)所述Friedel-Crafts烷基化反应的反应时间为2-12小时，优选为4-10小时。7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述手性酸为S-扁桃酸、L-酒石酸、D-樟脑酸、D-樟脑磺酸、L-苹果酸或D-苯甲酰酒石酸，优选为L-酒石酸。8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选为氢氧化钠。9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)中所述氯化氢是以氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、或氯化氢的二氧六环溶液的形式，优选为氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液；任选地，步骤(3)中所述氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的乙酸乙酯溶液的质量浓度为5％-30％，优选为15％-25％。10.根据权利要求1-5、7-9中任一项所述的制备方法，包括以下步骤：(1)以1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯和N-三甲基硅咪唑为主要原料，在二氯甲烷和四氯2CN112979552A权利要求书2/2页化钛催化下发生Friedel-Crafts烷基化反应，经后处理得到美托咪定粗品油状物，用甲基叔丁基醚与石油