一种盐酸右美托咪定中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113943253A(43)申请公布日2022.01.18(21)申请号202010684645.7(22)申请日2020.07.16(71)申请人北京四环制药有限公司地址101113北京市通州区张家湾镇齐善庄村东申请人吉林四环制药有限公司吉林汇康制药有限公司(72)发明人张现强智雷强邓声菊徐艳君王田园(51)Int.Cl.C07D233/58(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种盐酸右美托咪定中间体的制备方法(57)摘要本发明提供一种右美托咪定中间体的制备方法，包括下述步骤：(1)将路易斯酸溶于非质子有机溶剂中，降温至10℃以下，滴加溶于非质子有机溶剂的N‑Boc‑咪唑，控温在10℃以下，混合均匀；(2)滴加1‑(1‑氯乙基)‑2，3‑二甲基苯，滴加完毕后升温至0‑45℃至反应完全，加水或无机酸水溶液淬灭，加入非质子有机溶剂进行萃取，收集并合并萃取有机层；(3)向有机层中加入不良溶剂，产物析出，干燥，即得。本发明制备方法通过优化投料比和反应条件，显著减少副反应和副产物，显著降低生产成本，且收率高且工艺稳定，适合工业化大生产。CN113943253ACN113943253A权利要求书1/2页1.一种式1所示结构的右美托咪定中间体的制备方法，包括下述步骤：(1)将路易斯酸溶于非质子有机溶剂中，降温至10℃以下，滴加溶于非质子有机溶剂的N-Boc-咪唑，控温在10℃以下，混合均匀；(2)滴加1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯，滴加完毕后升温至0-45℃至反应完全，加水或无机酸水溶液淬灭，加入非质子有机溶剂进行萃取，收集并合并萃取有机层；(3)向有机层中加入不良溶剂，产物析出，干燥，即得。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应体系中，1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯：N-Boc-咪唑：路易斯酸的摩尔比为1:1.5:0.9-1:3:1.5，优选为1:1.5:1-1:3:1.1，更优选为1:2:1。3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸选自四氯化钛、AlCl3、SbCl5、CeCl3、SbCl3、SnCl4、BF3·OEt2、TiCl4、ZnCl2中的任一种或其组合；所述的非质子有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯中的一种或其组合；所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或其组合。4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)混合方式选自搅拌、振荡中的一种或其组合；所述混合时间不低于0.1小时，优选不低于0.5小时；所述步骤(1)的降温温度为-20-10℃，优选为-5-5℃；所述步骤(1)的控温温度为-20-10℃，优选为0-10℃。5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)滴加过程控制温度为-20-10℃，更优选为0-10℃；所述步骤(2)升温至10-30℃反应，优选为15-25℃；所述步骤(2)反应淬灭后降温至25℃以下，优选为0-10℃；所述步骤(2)的反应时间为1-10h，优选为1-5h；所述步骤(2)的萃取次数不少于1次优选为2-3次；所述步骤(2)的萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯中的任一种或其组合。6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的不良溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚中的任一种或其组合；所述步骤(3)加入不良溶剂后，降温至10℃以下，优选为0-5℃；所述步骤(3)降温操作可以在产物析出前或产物析出后进行；所述步骤(3)的干燥方式选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将析出产物经分离收集；优选地，分离方式选自过滤、离心、膜处理的任一种或其组合。8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将析出产物经纯化处理后干燥；优选地，纯化方式为重结晶；优选地，所述重结晶次数至少一次，优选为2-3次；所述的结晶纯化溶剂选自丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合。9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将收集的分离固体经洗涤处理后干燥，优选洗涤所用溶剂选自丙酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃、正庚烷、正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚的任一种或其组合。2CN113943253A权利要求书2/2页10.一种权利要求1-9任一项中所述的式1所示结构的右美托咪定中间体在制备美托咪定、右美托咪定或其盐中的应用；优选地，所述美托咪定通过式1所示化合物与无机碱中和制得；所述右美托咪定通过美托咪定与手性试剂定向合成制得；所述手性试剂选自(+)-