一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113321619A(43)申请公布日2021.08.31(21)申请号202010904891.9(22)申请日2020.09.01(71)申请人南京恒正药物研究院有限公司地址210038江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号C6栋1101、1102、1103、1105、1106室(72)发明人杨鑫徐卓业毛晓宇(51)Int.Cl.C07D233/58(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法(57)摘要本发明涉及了一个盐酸右美托咪定新杂质，即2,4‑双[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑，及其制备和纯化方法；其制备方法由1‑(1‑氯乙基)‑2,3‑二甲苯与N‑三甲基硅咪唑在路易斯酸条件下反应并纯化得到。该杂质结构新颖，本发明为首次报道，且难以完全去除对盐酸右美托咪定注射液产品的用药安全性和有效性有较大影响，对盐酸右美托咪定原料药及制剂的质量控制有着重大意义。本发明提出的制备方法具有方法简单，操作方便，产品纯度高等特点，可应用于盐酸右美托咪定的杂质对照品研究。本发明提出的纯化方法具有方法简单，操作方便，精制效果好，收率高，成本低，可工业放大生产等特点，对盐酸右美托咪定的原料药生产工艺研究有重大意义。CN113321619ACN113321619A权利要求书1/1页1.一个盐酸右美托咪定新杂质，化学名：2,4-双[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，结构式如下：。2.根据权利要求1所述的一个盐酸右美托咪定新杂质包括其相关成盐化合物及其手性异构体。3.根据权利要求1所述的一个盐酸右美托咪定杂质可作为杂质对照品用于盐酸右美托咪定原料药和制剂的含量分析和质量控制中。4.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定新杂质（YM-Imp38）的制备方法包括以下步骤：1）将1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯与N-三甲基硅咪唑在路易斯酸条件下反应；2）上述反应液经淬灭、萃取、浓缩等处理后得到美托咪定粗品；3）上述反应液处理所得美托咪定粗品经柱层析分离得到杂质纯品。5.根据权利要求4所述的路易斯酸选自：三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、四氯化钛，优选三氯化铁。6.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定新杂质无法通过直接通过盐酸右美托咪定生产工艺的后续步骤拆分后重结晶或多次拆分得到完全去除。7.根据权利要求6所述的盐酸右美托咪定新杂质精制方法为将美托咪定粗品重结晶精制后进行后续生产工艺。8.根据权利要求6所述的美托咪定粗品重结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲苯，优选乙酸乙酯。9.根据权利要求1-8所述的盐酸右美托咪定新杂质用于盐酸右美托咪定原料药和制剂的含量分析和质量控制。2CN113321619A说明书1/4页一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一个盐酸右美托咪定新杂质及其制备和纯化去除方法。背景技术[0002]盐酸右美托咪定注射液是由OrionPharma（芬兰）公司和Abott（美国）公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小。用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。[0003]盐酸右美托咪定作为注射剂，其杂质含量更应严格控制并进行更深入的研究，特别是对未知杂质的研究对其用药安全性和有效性有重大意义。[0004]盐酸右美托咪定的结构式如下：目前文献和资料报道的盐酸右美托咪定的相关杂质主要有：USP杂质A~E，其结构式如下：USP杂质A，化学名：1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-5-基)乙醇；结构式：USP杂质B，化学名：1-(1-苯基-1H-咪唑-5-)-1-(2,3-二甲基苯基l)乙醇；结构式：USP杂质C，化学名：5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑；结构式：USP杂质D，化学名：1-苄基-5-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑；结构式：3CN113321619A说明书2/4页USP杂质E，化学名：1-苄基-5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑；结构式：盐酸右美托咪定原料药的合成经多步骤化学反应过程中会产生各种副反应杂质，部分杂质容易产生而现有生产工艺中不易完全去除，残留至盐酸右美托咪定原料药中，进而引入至盐酸右美托咪定制剂中成为未知杂质。本发明提出的新杂质在盐酸右美托咪定的关键中间体美托咪定生产工艺中容易产生，在美托咪定粗品的存放过程中也容易增长，且难以在拆分以后的工艺