高纯度钆布醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106543094A(43)申请公布日2017.03.29(21)申请号201610963679.3(22)申请日2016.11.04(71)申请人嘉实（湖南）医药科技有限公司地址410205湖南省长沙市高新区旺龙路56号辰泰科技园2号栋4楼(72)发明人袁金桥竺来发刘虎(51)Int.Cl.C07D257/02(2006.01)C07D405/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称高纯度钆布醇的制备方法(57)摘要本发明提供一种高纯度钆布醇的制备方法，以轮环滕宁(Ⅰ)为起始原料，先与过量氯化锂高温下形成高纯度的金属锂配合物(Ⅱ)，以高纯度锂配合物(Ⅱ)与4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷(Ⅲ)反应生成中间体(Ⅳ)，中间体(Ⅳ)与氯乙酸、氢氧化锂反应合成中间体(Ⅴ)，中间体(Ⅴ)与氧化钆成盐得(Ⅵ)，即钆布醇粗品，粗品经重结晶得到高纯度钆布醇。反应过程简洁，路线明确，无冗余操作，目标化合物纯度和收率较高，极大降低了三废的产生，易于工业化应用。CN106543094ACN106543094A权利要求书1/2页1.一种高纯度钆布醇的制备方法，具体反应步骤如下：1)以轮环滕宁(I)为起始原料，与氯化锂在有机溶剂中形成金属锂配合物(II)；2)金属锂配合物(II)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷(III)在有机溶剂中反应生成中间体(IV)；3)中间体(IV)与氯乙酸、氢氧化锂在水溶液中反应合成中间体(V)；4)中间体(V)与氧化钆在水溶液中反应合成钆布醇粗品，粗品经重结晶得到高纯度钆布醇(VI)；所述步骤1)轮环滕宁(I)：氯化锂的摩尔比为1:1.5；所述步骤2)金属锂配合物(II)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷(III)的摩尔比为：1:1.2；所述步骤3)中间体(IV)与氯乙酸、氢氧化锂的摩尔比为1:3.5:6.55；所述步骤4)中，中间体(V)与氧化钆的摩尔比为1:1。2.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，所述步骤1)中有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、四氢呋喃或其组合。3.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，所述步骤1)形成金属锂配合物需要在高温下进行，所述高温是指50-100℃。2CN106543094A权利要求书2/2页4.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中。所述步骤2)中有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、四氢呋喃或其组合。5.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，所述步骤3)合成中间体(V)需要在一定温度下进行，所述一定温度为50-100℃。6.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，所述步骤4)合成钆布醇粗品需要在一定温度下进行，所述一定温度为20-100℃。7.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，步骤4)中所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇或其组合。8.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，步骤4)中所述重结晶操作中，钆布醇粗品与重结晶溶剂的重量比为1:3-30。9.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，步骤4)中所述重结晶操作中，钆布醇粗品与重结晶溶剂的重量比为1:5-20。10.根据权利要求1所述的一种高纯度钆布醇的制备方法，其中，步骤4)中所述重结晶操作中，钆布醇粗品与重结晶溶剂的重量比为1:10。3CN106543094A说明书1/5页高纯度钆布醇的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药领域，具体涉及高纯度钆布醇的制备方法。背景技术[0002]钆布醇是用于核自旋层析成像的含钆造影剂，自2000年以来其被批准在德国作为Gadovist用于适应症“颅骨和脊柱磁共振层析成像(MRT)的造影增强”(EP0448181B1、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1和CA专利1341176)。钆布醇是由钆(Ⅲ)和大环配体10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)构成的非离子络合物。Gadovist以1摩尔水溶液的形式出售，在制剂中具有下述组分：钆布醇、考布曲钙钠盐、氨丁三醇、盐酸和注射用水。其具体的制备方法有多种，目前制备的主要方法有：[0003]CN103613557A专利中用轮环滕宁的硼基保护物与4，4-二甲基-3，5，8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，虽然较高选择性，但硼化物的物料成本昂贵，不适合工业化大量生产。[0004]WO9324469专利中采用未经保护的轮环与4,4-二甲基