制备钆布醇的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112585121A(43)申请公布日2021.03.30(21)申请号201980055120.2(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限(22)申请日2019.08.23公司11314代理人程伟唐瑞庭(30)优先权数据10-2018-00985012018.08.23KR(51)Int.Cl.C07D257/02(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日2021.02.22(86)PCT国际申请的申请数据PCT/KR2019/0108022019.08.23(87)PCT国际申请的公布数据WO2020/040617KO2020.02.27(71)申请人ST制药株式会社地址韩国京畿道(72)发明人边昌镐尹会镇金彣洙郑盛寿朴钟文李晙源禹锡勋张淳基权利要求书3页说明书11页(54)发明名称制备钆布醇的方法(57)摘要本发明提供了一种新颖的制备高纯度钆布醇或其水合物的方法。与常规的合成钆布醇的方法不同，本发明的制备方法能够通过原位形成钆络合物而无需纯化布醇中间体来简化工艺，并且能够省去树脂纯化过程。另外，本发明的制备方法仅通过上述简单的方法即能以高收率生产高纯度的钆布醇或其水合物，从而能够有益地用于大批量生产。CN112585121ACN112585121A权利要求书1/3页1.一种制备钆布醇或其水合物的方法，所述方法包括：(S‑1)使如下式3的化合物或其盐经受羧甲基化反应以制备如下式2的化合物；和(S‑2)使所述式2的化合物经受碱性水解并原位形成钆络合物，以制备如下式1的化合物：[式1][式2][式3]其中，在上述式2中，R是C1‑C4直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述(S‑1)中，在碱存在下使所述式3的化合物或其盐与如下式4的化合物反应：[式4]其中，R是C1‑C4直链或支链烷基，和X是卤素、TsO‑或MsO‑。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑1)中的所述式3的化合物的盐为如下式3‑2CN112585121A权利要求书2/3页1的4盐酸盐：[式3‑1]4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑1)中的所述式2的化合物为如下式2‑1的化合物：[式2‑1]5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑1)在水、C1‑C4醇或其混合溶剂中进行。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述混合溶剂为水和异丙醇的混合物。7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碱为无机碱。8.根据权利要求7所述的方法，其中，无机碱为碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)，碳酸氢钾(KHCO3)或其混合物。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑1)进一步包括结晶过程。10.根据权利要求9所述的方法，其中，结晶中使用的溶剂为二氯甲烷、C3‑C12酯或其混合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述混合物为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物。12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑2)中不使用树脂。13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑2)包括在碱性水解反应完成之后将pH调节至酸性的过程。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述pH为2至5。15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑2)是为了添加钆离子源。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述钆离子源为氧化钆、乙酸钆或氯化钆。17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑2)包括除盐过程。18.根据权利要求17所述的方法，其中，通过纳米过滤器进行所述除盐过程。19.根据权利要求17所述的方法，其中，在除盐过程中滤液的电导率为500μS/cm或更小。20.根据权利要求17所述的方法，其中，对通过形成钆络合物的反应制备的每1g粗制钆布醇使用200mL至300mL的水来进行除盐过程。21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑2)进一步包括结晶过程。22.根据权利要求21所述的方法，其中，结晶中使用的溶剂为水、C1‑C4醇或其混合溶剂。3CN112585121A权利要求书3/3页23.根据权利要求22所述的方法，其中，结晶中使用的溶剂为甲醇或无水乙醇。24.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法进一步包括(S‑3)使用树脂来纯化粗制钆布醇。25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述树脂包括阳离子交换树脂和阴离子交换树脂。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述阳离子交换树脂和阴离子交换树脂的体积比为1:1至1:3。27.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S‑3)进一步包括结晶过程。28.根据权利要求27所述的方法，其中，结晶中使用的溶剂为水、C1‑C4醇或其混合溶剂。29.根据权利要求28所述的方法，其中，结晶中使用的溶