一种制备钆布醇的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109293592A(43)申请公布日2019.02.01(21)申请号201810797289.2(51)Int.Cl.(22)申请日2018.07.19C07D257/02(2006.01)C07D405/04(2006.01)(66)本国优先权数据201710607954.22017.07.24CN(71)申请人天津科伦药物研究有限公司地址300457天津市滨海新区经济技术开发区洞庭路220号天津国际生物医药联合研究院N1505申请人四川科伦药物研究院有限公司(72)发明人王春贵郭帅张旭阳霍翔宏王琦王利春王晶翼(74)专利代理机构成都九鼎天元知识产权代理有限公司51214代理人钱成岑权利要求书5页说明书13页(54)发明名称一种制备钆布醇的方法(57)摘要本发明公开了一种由式G的化合物经过取代反应、脱保护、烷基化、水解和络合反应，最终制备钆布醇F的方法，该方法还涉及将H和J进行重结晶纯化，所得式H和J的纯度高、收率高，可作为工业化放大生产有效的质控点；钆布醇F采用纳滤、重结晶和离子交换树脂处理，耗能低、操作条件简单、使用树脂种类少、成本低，最终可得到纯度高于99.5％的钆布醇。本发明为制备高纯度的钆布醇原料药提供了一种低成本、高收率、适合工业放大的生产工艺。CN109293592ACN109293592A权利要求书1/5页1.一种制备钆布醇的方法，包括步骤：式I进行烷基化得到式J；其中，R为C1-C4烷基；所述C1-C4烷基优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基或叔丁基。2.根据权利要求1所述的制备钆布醇的方法，包括下列步骤：将式A或其盐与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯反应，制得式G；和/或式I进行烷基化得到式J；和/或式G与式B发生取代反应制得式H；3.根据权利要求1或2所述的制备钆布醇的方法，包括下列步骤：将式A或其盐与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯反应，制得式G；2CN109293592A权利要求书2/5页式G与式B发生取代反应制得式H；式H脱保护得到式I；式I进行烷基化得到式J；J脱保护得到式E；E与钆络合反应得到式F3CN109293592A权利要求书3/5页4.根据权利要求1所述的制备钆布醇的方法，包括下列步骤中的一步或几步：1)在惰性气体保护下，将式A的轮环藤宁或其盐与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯反应，制得式G；2)惰性气体保护下，式G与式B发生取代反应制得式H，式H经重结晶；3)式H在碱性条件下脱保护得到式I；4)式I进行烷基化得到式J，式J经重结晶；5)式J脱保护得到式E；4CN109293592A权利要求书4/5页6)式E与钆络合反应，反应液通过纳滤设备，重结晶和离子交换树脂，得到钆布醇式F5.根据权利要求2～4任意一项所述的制备钆布醇的方法，其特征在于，A的盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；A制备G的步骤，其的反应溶剂选自烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂，其中所述烃类溶剂选自具有1-10个碳原子的烃；所述醇类溶剂选自1-10个碳原子的醇；所述醚类溶剂选自具有2-6个碳原子的醚；所述酯类溶剂选自具有3-10个碳原子的酯；该步的反应温度为50-120℃；A或其盐与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的反应摩尔比为1:(1.0-1.5)。6.根据权利要求2～4任意一项所述的制备钆布醇的方法，其特征在于，G制备H的步骤，G与B的摩尔比为1.0:(1.0-2.0)；该步反应温度为50-180℃；对H进行重结晶的方法包括：将粗品H加入至重结晶溶剂中，加热搅拌使其溶解，缓慢降温，得到晶体H；所述重结晶溶剂为酯类溶剂-醇类溶剂-水，或者酯类溶剂或醇类溶剂或醚类溶剂-水，所述酯类溶剂选自具有3-10个碳原子的酯；所述醇类溶剂选自具有1-10个碳原子的醇；当重结晶溶剂为酯类溶剂-醇类溶剂-水时，所述酯类溶剂-醇类溶剂-水的体积比为(1-200):(1-20):(1-20)；当重结晶试剂为酯类溶剂或醇类溶剂或醚类溶剂-水时，所述酯类溶剂或醇类溶剂或醚类溶剂与水的体积比为(1-200):(1-20)；所述粗品H与重结晶溶剂的重量体积比为1：(0.2-50)。7.根据权利要求3或4所述的制备钆布醇的方法，其特征在于，H制备I的步骤，脱保护反应先将H溶于有机溶剂，再滴加碱性试剂，然后升温反应，反应完毕后将反应液浓缩，再加入水和有机溶剂，进行萃取，合并浓缩有机相即可用于下一步反应；优选所述碱性试剂为氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钙水溶液、氢氧化钾水溶液、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和四甲基乙二胺中的一种或多种；所述有机溶剂为烃类溶剂、醇类