一种高收率钆布醇的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108047151A(43)申请公布日2018.05.18(21)申请号201810004629.1(22)申请日2018.01.03(71)申请人广州康瑞泰药业有限公司地址510000广东省广州市高新技术产业开发区科学城开源大道11号A7栋五层(72)发明人龙翔天周磊赖英杰白礼斌曹本文谭俊荣梁龙谢德逊(74)专利代理机构北京冠和权律师事务所11399代理人陈国军(51)Int.Cl.C07D257/02(2006.01)权利要求书3页说明书9页附图2页(54)发明名称一种高收率钆布醇的制备方法(57)摘要本发明提供了一种钆布醇的制备方法，以轮环藤宁单甲醛为原料，与溴乙酸叔丁酯进行烷基化反应，然后将烷基化产物水解，得到三羧酸盐中间体；三羧酸盐中间体与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，然后将反应产物与氧化钆进行络合反应，得到较高纯度和良好收率的钆布醇。CN108047151ACN108047151A权利要求书1/3页1.一种钆布醇的制备方法，其包括：(1)以轮环藤宁单甲醛1为原料制备化合物2；(2)使用化合物2制备三羧酸盐中间体3；(3)使用三羧酸盐中间体3制备化合物4；(4)使用化合物4制备钆布醇I；2CN108047151A权利要求书2/3页其中，M为Na+、K+或Li+。2.根据权利要求1所述的钆布醇的制备方法，其包括：(1)轮环藤宁单甲醛1与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应，得到化合物2；(2)化合物2水解，得到三羧酸盐中间体3；(3)三羧酸盐中间体3与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，得到化合物4；(4)化合物4与钆离子源进行络合反应，得到钆布醇I。3.根据权利要求2所述的钆布醇的制备方法，其中，在步骤(1)中，反应在水和醚的混合溶剂以及无机碱的存在下进行。4.根据权利要求3所述的钆布醇的制备方法，其中，所述醚为THF，所述无机碱为碳酸盐。5.根据权利要求2所述的钆布醇的制备方法，其中，在步骤(2)中，水解在碱性条件进行或酸性条件下进行；碱性条件下水解时，在碱金属氢氧化物条件下进行；酸性条件下水解时，在酸性水解后，使用碱金属氢氧化物调节溶液的pH值为碱性。6.根据权利要求5所述的钆布醇的制备方法，其中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述酸为盐酸或硫酸。7.根据权利要求5所述的钆布醇的制备方法，其中，进一步包括结晶的过程。8.根据权利要求2所述的钆布醇的制备方法，其中，在步骤(4)中，所述钆离子源是氧化钆、乙酸钆或氯化钆。9.根据权利要求8所述的钆布醇的制备方法，其中，进一步包括使用树脂的纯化过程和结晶的过程。3CN108047151A权利要求书3/3页10.根据权利要求1-9中任一项所述的钆布醇的制备方法，进一步包括：(5)将步骤(4)得到的钆布醇产品溶解到纯化水中，过滤，然后浓缩干燥。4CN108047151A说明书1/9页一种高收率钆布醇的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种高收率钆布醇的制备方法。背景技术[0002]核磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种常用的医疗诊断手段。当前国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，使造影剂富集于特定的器官和组织，从而提高造影效果。钆布醇是一种新型的强效磁共振成像对比剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。此外，钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能，鉴于其高浓度和高弛豫效能，在所有含钆对比剂中显示了每毫升最高的短T1效能，这使得其拥有优异的图像质量，并具备使用剂量更小的实用优点。[0003]到目前为止，临床上应用最广的是以钆为中心的配合物类靶向磁共振技术，已经成为近年来产生的新型磁共振成像技术的核心。至2013年初，FDA已经批准了包括Magnevist、Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist和Gadoteratemeglumine在内的7种含钆对比剂。钆布醇作为获得FDA批准用于中枢神经系统磁共振成像的以钆为基础的对比剂。目前认为，钆布醇是一个肾源性系统性纤维化风险较低的以钆为基础的对比剂，并且是急性肾损伤或者慢性、严重肾脏疾病患者也可以使用的一种以钆为基础的对比剂，由于钆布醇的耐受性好、毒性低、成像效果好，其高浓度制剂在需大量对比剂的磁共振成像中独具优势。且临床试验证明，其药物不良反应发生率低，因此，钆布醇具有良好的应用前景，开发更为实用性的合成工艺也变得尤其迫切。[0004]自造影作用基于钆布醇，这是一种由钆(Ⅲ)和大环配体二羟基羟基甲基丙基四氮杂环十二