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头孢他啶侧链酸合成新工艺研究.doc

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山东大学 硕士学位论文 头孢他啶侧链酸合成新工艺研究 姓名：潘劲松 申请学位级别：硕士 专业：制药工程 指导教师：马淑涛;冯维春 20080430 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：享嘶日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 （保密论文在解密后应遵守此规定） 论文作者签名：脚导师签名：遇虹日 山东大学制药工程硕士学位论文 摘要 头孢他啶侧链酸是合成头孢他啶的原料药的重要原料。一般主要是以乙酰 乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化和溴代两步反应，制得去甲基氨噻 肟酸甲（或乙）酯，将该酯与Ｑ溴代异丁酸叔丁酯进行醚化反应，再将所得的醚 化产物进行部分水解，就可得到头孢他啶侧链酸。该工艺路线存在副反应多，污 染严重等问题。由于有大量卤化氢产生，设备腐蚀严重。目前国内只能处于小规 模生产阶段，总生产能力约２０吨／年左右。据不完全统计，目前国内对该产品的 需求量在１００吨／年以上。头孢他啶侧链酸的生产供应已经严重制约了我国头孢 他啶原药的发展。 为了克服传统工艺的缺点，本课题以双乙烯酮为起始原料，经卤化、酯化 制备４＿卤代乙酰乙酸乙酯，将４一卤代乙酰乙酸乙酯进行肟化、环合反应制备去 甲基氨噻肟酸乙酯，再将去甲基氨噻肟酸乙酯进行醚化和水解反应制备头孢他啶 侧链酸。我们对新工艺进行了大量的实验研究，对实验结果进行了详细的讨论， 优选出新工艺的最佳反应条件，制定出适合我国工业实际情况生产的工艺方案。 新工艺具有以下特点： ｌ、采用双乙烯酮为起始原料，获得４－卤代乙酰乙酸乙酯，避免了直接使 用乙酰乙酸乙酯卤化反应中的多卤代的发生，从根本上减少头孢他啶侧链酸现有 工艺中副产物的产生，所得去甲基氨噻肟酸乙酯含量可达９７％以上，去甲基氨噻 肟酸乙酯不仅是生产头孢他啶侧链酸的重要中间体，而且也是头孢克肟侧链酸等 其他抗生素产品的关键中间体。 ． ２、以双乙烯酮为起始原料，经卤化、酯化制备４＿卤代乙酰乙酸乙酯的合 成工艺，反应过程中无卤化氢产生，三废少； ３、以双乙烯酮为起始原料合成头孢他啶侧链酸，累计收率可达４０％以上（以 双乙烯酮计），产品质量稳定可靠。 总之，该工艺路线具有很强的市场竞争力，是一条非常适合工业化生产的 方法。 关键词双乙烯酮去甲基氨噻肟酸乙酯头孢他啶侧链酸合成 Ｓｔｕｄｙ ｏｎＮｅｗ ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆＳｉｄｅＣｈａｉｎＡｃｉｄｏｆ Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓｉｄｅｃｈａｉｎａｃｉｄｏｆｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｏｆ ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ．Ｇｅｎｅｒａｌｍａｉｎｌｙｕｓｉｎｇａｃｅｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅｏｒｅｔｈｙｌ ａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌＩｖｉａｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｍｔｗｏ—ｓｔｅｐ ｒｅａｃｔｉｏｎ。ｏｂｔａｉｎｅｄｅｔｈｙｌ一（Ｚ）一２一ｈｙｄｒｏｘｙｉｍｉｎｏ一２一（２－ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌ－４一ｙ１） ａｃｅｔａｔｅ（ＥＨＡＴＡ）．ＥＨＡＴＡｒｅａｃｔｅｄｗｉｔｈｔ－ｂｕｔｙｌ２－ｂｒｏｍｏｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ，ｔｈｅｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｗａｓｐａｒｔｉａｌｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｅｄ．Ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎａｃｉｄ ｏｆｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅｃａｎｂｅｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｂｕｔｔｈｅｒｅｅｘｉｓｔｅｄｍａｎｙｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎｔｈｉｓ ｒｅａｃｔｉｏｎｒｏｕｔｅｓ．Ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ，ｓｅｒｉｏｕｓｐｏｌｌｕｔｉｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓ．Ｄｕｅ ｔｏａｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒｏｆ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅｏｒｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，ｓｅｒｉｏｕｓ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔｄｏｍｅｓｔｉｃｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｎｌｙｉｎａｓｍａｌｌ—ｓｃａｌｅ ｓｔａｇｅ，Ｔｈｅｔｏｔａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｃａｐａｃ