头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110790721A(43)申请公布日2020.02.14(21)申请号201911238353.4(22)申请日2019.12.06(71)申请人山东金城医药化工有限公司地址255100山东省淄博市淄川区昆仑镇晟地路288号(72)发明人侯乐伟王瑞阴华栋孙兴董玉龙周文峰(74)专利代理机构淄博启智达知识产权代理事务所(特殊普通合伙)37280代理人任永哲(51)Int.Cl.C07D277/593(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法。将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，加入醋酸反应，萃取，收集有机相；将收集到的有机相进行常减压蒸馏得到肟化物，肟化物脱水处理后加入醇、催化剂和氯气进行氯化反应，得到氯化物；甲醇、硫脲、相转移催化剂、缓冲盐溶液和氯化物反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液；去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏后得到去甲氨噻肟酸乙酯和缓冲盐，加入α-溴代异丁酸叔丁酯、缩合催化剂及溶剂进行反应，制得头孢他啶侧链酸乙酯。本发明较之前工艺更加高效、简单、环保且质量收率高，适合大规模工业化生产。CN110790721ACN110790721A权利要求书1/1页1.一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)肟化反应：将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，加入醋酸反应，萃取，收集有机相；(2)氯化反应：将步骤(1)收集到的有机相进行常减压蒸馏得到肟化物，肟化物脱水处理后加入醇、催化剂和氯气进行氯化反应，得到氯化物；(3)环合反应：甲醇、硫脲、相转移催化剂、缓冲盐溶液和氯化物反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯溶液；(4)缩合反应：去甲氨噻肟酸乙酯溶液减压蒸馏后得到去甲氨噻肟酸乙酯和缓冲盐，加入α-溴代异丁酸叔丁酯、缩合催化剂及溶剂进行反应，制得头孢他啶侧链酸乙酯。2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(1)中乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和醋酸的摩尔比为1:1.02-1.20:1.20-1.28，水的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3.5-4.0倍。3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为16-20℃，反应时间为4.5-5.0h。4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(1)中萃取是使用乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯的质量为乙酰乙酸乙酯质量的2.0-2.5倍。5.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(2)中醇为甲醇，醇的质量为肟化物质量的1/8-1/10；催化剂为硫酸，催化剂的质量为肟化物质量的3-5‰；氯气和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.15-1.20：1。6.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(2)中氯化反应温度为15-20℃，氯化反应时间为4.5-5.5h。7.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(3)中相转移催化剂为四丁基溴化铵，相转移催化剂的质量为乙酰乙酸乙酯质量的1-1.5％；缓冲盐溶液为碳酸钾溶液；氯化物、硫脲、缓冲盐溶液、相转移催化剂和甲醇的质量比为1:0.28-0.32:0.25-1.56:0.005-0.025:1.5-2.0。8.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为20-28℃，反应时间为3.5-4.5h。9.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(4)中缩合催化剂为十六烷基三甲基氯化铵，缩合催化剂的质量为去甲氨噻肟酸乙酯质量的0.8-1.0％；溶剂为乙腈，溶剂的质量为α-溴代异丁酸叔丁酯质量的3.0-4.0倍；α-溴代异丁酸叔丁酯和去甲氨噻肟酸乙酯的摩尔比为1:1.05-1.07。10.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(4)中反应温度为68-72℃，反应时间为4.0-5.0h。2CN110790721A说明书1/5页头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸乙酯的合成方法。背景技术[0002]头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，它的上游产品——头孢他啶侧链酸乙酯、头孢他啶侧链酸及其活性酯不仅是生产头孢他啶药物的重要中间体，而且是生产第四代头孢类抗生素的中间体，其应用前景广阔。[0003]头孢他啶侧链酸乙酯的品质和收率直接影响所合成药物头孢他啶的质量好坏和成本高低。头孢他啶侧链酸乙酯的合成主要有以下两条路线：[0004]路线一：以去甲氨噻肟酸乙酯与α-溴代异丁酸叔丁酯在碱性条件下