头孢他啶侧链酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113372292A(43)申请公布日2021.09.10(21)申请号202110725605.7(22)申请日2021.06.29(71)申请人山东昌邑四方医药化工有限公司地址261312山东省潍坊市昌邑市下营镇址申请人浙江华方药业股份有限公司(72)发明人王晶王晨崔晨辉陈方钗顾士崇(74)专利代理机构山东瑞宸知识产权代理有限公司37268代理人杜超(51)Int.Cl.C07D277/40(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称头孢他啶侧链酸的制备方法(57)摘要本发明公开了一种头孢他啶侧链酸的制备方法，包括如下步骤：（1）水解反应：去甲基氨噻肟酸乙酯以水和/或乙醇为溶剂，在碱的作用下，进行水解反应，得到相应的去甲基氨噻肟酸盐；（2）烷基化反应：去甲基氨噻肟酸盐和α‑溴代异丁酸叔丁酯在有机酮类溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，进行烷基化反应，反应结束后，加水，调节pH至7~8，脱色，过滤，酸化，得到头孢他啶侧链有水酸湿品；（3）脱水反应：头孢他啶侧链有水酸湿品在甲醇中脱水，得到头孢他啶侧链无水酸；本发明技术简单高效，产品纯度高，溶剂环保易于回收套用，收率高，成本低，适合工业化生产。CN113372292ACN113372292A权利要求书1/1页1.头孢他啶侧链酸的制备方法，包括如下步骤：（1）水解反应：去甲基氨噻肟酸乙酯以水和/或乙醇为溶剂，在碱的作用下，进行水解反应，得到相应的去甲基氨噻肟酸盐；（2）烷基化反应：去甲基氨噻肟酸盐和α‑溴代异丁酸叔丁酯在有机酮类溶剂中，在碱和相转移催化剂的作用下，进行烷基化反应，反应结束后，加水，调节pH至7~8，脱色，过滤，酸化，得到头孢他啶侧链有水酸湿品；（3）脱水反应：头孢他啶侧链有水酸湿品在甲醇中脱水，得到头孢他啶侧链无水酸；反应方程式如下：。2.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）水解反应中碱为碱金属氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述去甲基氨噻肟酸乙酯与碱的投料摩尔比为1:1~2。3.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）水解反应的反应温度为10~50℃。4.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应中有机酮类溶剂为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮中的一种或一种以上。5.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应中碱为碱金属氢氧化物氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。6.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于所述步骤（2）烷基化反应中相转移催化剂为季铵盐类催化剂。7.根据权利要求6所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述季铵盐类催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的一种。8.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应中去甲基氨噻肟酸盐、α‑溴代异丁酸叔丁酯和碱的投料摩尔比为1:1~1.2:1~2。9.根据权利要求1所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）烷基化反应的反应温度为‑20℃~20℃。10.根据权利要求5所述的头孢他啶侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）和步骤（2）使用的是同一种碱。2CN113372292A说明书1/7页头孢他啶侧链酸的制备方法[0001]技术领域[0002]本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种头孢他啶侧链酸的制备方法。背景技术[0003]头孢他啶为第三代广谱头孢菌素类抗生素，于1978年被发现。英国Glaxo公司于1983年首先开发上市，1985年获准在美国销售，1992年在国内首次上市，并于1993年被我国列入基本药物目录。头孢他啶具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，对多种内酰胺酶稳定，在临床合理使用下耐药概率较低，副反应发生较少，对革兰阳性菌和阴性菌以及厌氧菌株均有较强的杀菌作用，对绿脓杆菌有高效，是惟一的能代替氨基糖苷类的头孢类抗生素。临床用于敏感菌所致的严重感染，如败血症、脑膜炎、菌血症等，呼吸道感染，如肺炎、支气管炎等，耳鼻喉部感染，皮肤及软组织感染，泌尿系统感染，胃肠、胆及腹部感染，骨及关节感染等。[0004]头孢他啶侧链酸（AT‑TBA），化学名称为(Z)‑2‑氨基‑α‑[[2‑(叔丁氧基)‑1,1‑二甲基‑2‑氧代乙氧基]亚氨基]‑4‑噻唑乙酸，是合成头孢他啶药物的重要中间体，它的品质和收率直接影响到头孢他啶的生产质量和成本。而且，头孢他啶侧链酸还是合成氨曲南的重要原料，国内市场对该产品的需求远大于其生产量，其生产供应已经严重制约了我国头孢他啶及