一种靶向降解PTP1B的PROTAC化合物及其制备方法与应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115677815A(43)申请公布日2023.02.03(21)申请号202211334968.9A61P3/04(2006.01)(22)申请日2022.10.28A61P3/00(2006.01)(71)申请人江西中医药大学地址330000江西省南昌市湾里区梅岭大道1688号(72)发明人房元英李惠兰杨尊华李志峰冯育林(74)专利代理机构南昌恒桥知识产权代理事务所(普通合伙)36125专利代理师杨志宇(51)Int.Cl.C07J63/00(2006.01)A61K31/58(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书2页说明书19页附图3页(54)发明名称一种靶向降解PTP1B的PROTAC化合物及其制备方法与应用(57)摘要本发明属于化学药物技术领域，具体公开了一种靶向降解PTP1B的PROTAC化合物及其制备方法与应用，所述PROTAC化合物通过PTP1B抑制剂和E3泛素连接酶配体合理设计得到。本发明的化合物或药物组合物具有预防和/或治疗肿瘤和糖尿病的用途。CN115677815ACN115677815A权利要求书1/2页1.一种靶向降解PTP1B的PROTAC化合物，其特征在于：所述化合物的结构式如下通式I或者通式II：；；其中，Linker为连接分子，PTP1BInhibitor为PTP1B抑制剂，所述PTP1B抑制剂选自以下化学结构式A～F：。2.根据权利要求1所述的靶向降解PTP1B的PROTAC化合物，其特征在于：所述Linker选自以下化学结构式a～n：2CN115677815A权利要求书2/2页；其中，X、Y为NH或CH2，n=1～10。3.一种PROTAC化合物药学上可接受的盐，其特征在于：所述PROTAC化合物为权利要求1或2所述的靶向降解PTP1B的PROTAC化合物。4.根据权利要求1或3所述的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在其他药理学活性物质之前、之后或一起施用。5.一种药物制剂，其特征在于：其包含权利要求1或3所述的靶向降解PTP1B的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药理学活性物质。6.一种药物组合物，其特征在于：其包含权利要求1或3所述的靶向降解PTP1B的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或辅料。7.一种如权利要求1或3所述的PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防PTP1B蛋白相关疾病的药物中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述PTP1B蛋白相关疾病为癌症、骨质增生异常综合症、代谢综合症、糖尿病、代谢失调和肥胖中的一种。9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述糖尿病为2型糖尿病。10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述癌症包括肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、淋巴癌、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢神经系统的肿瘤以及外周神经系统的肿瘤中的一种。3CN115677815A说明书1/19页一种靶向降解PTP1B的PROTAC化合物及其制备方法与应用技术领域[0001]本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种靶向降解PTP1B的PROTAC化合物及其制备方法与应用。背景技术[0002]蛋白降解靶向嵌合体（ProteolysisTargetingChimerias,PROTACs）是近些年人们利用泛素蛋白酶体通路具有特异性降解底物蛋白的特点，用一种双功能小分子将目标蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近，从而选择性诱导蛋白降解的技术。PROTACs包含三部分功能结构：1）可与蛋白底物相结合部分；2）能与E3泛素连接酶相结合部分；3）前两部分相连接链。PROTACs不仅有极高的靶向性，还具有类似于催化反应的作用机制，能够以很小的剂量获得极高的活性。PROTAC分子并非直接对靶蛋白进行降解，它相当于一个媒介，利用E3泛素连接酶配体和靶蛋白配体将E3泛素连接酶和靶蛋白的距离减小，使得二者可以接触，E3泛素连接酶会给靶蛋白标记上泛素化标签，最终，带有标签的靶蛋白会被相应的酶进行降解掉，而PROTAC分子可以重新参与另一次的降解反应。[0003]与传统小分子药物相比，PROTACs具有一下优势：首先，PROTACs可用于与疾病相关不可成药靶点。不管靶蛋白有无明显活性位点，只要PROTACs分子的靶蛋白配体能够与靶蛋白的任何一个位点结合，就可以诱导靶蛋白的降解。第二，PROTACs具有更高的选择性。第三，PROTACs无需与靶蛋白活性中心高强度的结合，可克服传统小分子