靶向降解酪氨酸酶的PROTAC及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735824A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202111043833.2(22)申请日2021.09.07(71)申请人中国科学院成都生物研究所地址610041四川省成都市人民南路四段九号(72)发明人唐卓付丁强袁奕李光勋(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)A61P17/00(2006.01)A61K31/454(2006.01)A61K8/49(2006.01)A61Q19/02(2006.01)A61Q19/00(2006.01)权利要求书2页说明书14页附图2页(54)发明名称靶向降解酪氨酸酶的PROTAC及其应用(57)摘要本发明涉及靶向酪氨酸酶的PROTAC及其应用，属于皮肤美白化妆品新原料及皮肤疾病治疗药物的技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种利用PROTAC靶向降解酪氨酸酶的化合物及其盐、前药、水合物或溶剂合物。该PROTAC分子，其结构式如式Ⅰ所示。本发明通过不同种类、不同链长的linker将酪氨酸酶配体与E3连接酶的配体偶联，成功制备得到了系列靶向酪氨酸酶的PROTAC分子，能有效靶向于目标蛋白，并降低细胞中酪氨酸酶的含量，同时具有较好的体内体外降低黑色素效果，对正常细胞毒性较低，符合高效低毒的特征。CN113735824ACN113735824A权利要求书1/2页1.结构式如式I所示的化合物：其中，L为连接体基团。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于：L为其中，Z0、Z1、Z2为或中任一基团，m0、m1、m2、m3、m4、m5、m6为0‑15中任一整数。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：其代表性结构式如下所示，但不限于如下结构式：2CN113735824A权利要求书2/2页4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物的盐、前药、水合物或溶剂合物。5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物在皮肤美白化妆品原料及皮肤疾病治疗药物中的应用，其特征在于所述皮肤为肤质差并且色素过度沉着的肤质，如雀斑、黄褐斑、黑素瘤、黑皮病、咖啡斑、蒙古斑、太田痣、焦油黑变病、瑞尔黑变病、种族性黑皮病、着色干皮病、肢端色素沉着等。6.用于皮肤美白化妆品原料及皮肤疾病治疗的药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的化合物及至少一种可药用载体。3CN113735824A说明书1/14页靶向降解酪氨酸酶的PROTAC及其应用技术领域[0001]本发明涉及靶向降解酪氨酸酶(tyrosinase,简称TYR)的化合物、技术方法和应用。背景技术[0002]色素沉着是皮肤和毛囊中的黑色素细胞合成黑色素的过程，黑色素保护表皮免受紫外线辐射、环境污染物、有毒药物和化学物质的影响。然而，黑色素水平异常会导致严重的皮肤病，包括雀斑、黄褐斑、老年扁豆和色素性痤疮疤痕。此外，伴随皮肤伤口愈合和紫外线照射，表皮皮肤色素沉着显着增加。因此，调节黑色素的产生是医学色素沉着障碍治疗和安全美容实践的重要途径。实际上，黑色素的合成是由主要的限速酶——酪氨酸酶(EC1.14.18.1，简称TYR)决定的，它催化酪氨酸羟基化为3,4‑二羟基苯丙氨酸(DOPA)和多巴氧化为多巴醌。然后，多巴醌形成黑色素，该黑色素被转移到基底细胞，然后随着表皮细胞的迁移而携带到整个表皮。迄今为止，几乎所有用于化妆品和皮肤科的酪氨酸酶抑制剂都是基于廉价易得的蘑菇酪氨酸酶(mTYR)筛选获得的，如对苯二酚(HQ)、熊果苷、L‑抗坏血酸、鞣花酸和氨甲环酸等。同时，目前文献中报道的绝大多数酪氨酸酶抑制剂活性也是直接使用蘑菇酪氨酸酶进行评价，仅少数抑制剂使用表达酪氨酸酶的细胞粗提物和同源重组体进行评价，从而导致对人源酪氨酸酶(hTYR)和蘑菇酪氨酸酶的抑制活性存在巨大差异。例如，氢醌对mTYR(IC50＝1.1μM)的活性比对hTYR(IC50＝4400μM)的活性高4000倍。另一方面，绝大多数使用的酪氨酸酶抑制剂显示出某些副作用。例如，对苯二酚对人体细胞有毒，可引起皮肤刺激和骨髓毒性。熊果苷的天然形式在化学上不稳定，会释放对苯二酚。L‑抗坏血酸因其对热敏感而容易变质。鞣花酸不溶且生物利用度差。氨甲环酸抑制黑色素形成的机制尚不清楚。此外，为了产生抑制作用，酪氨酸酶抑制剂需要持续占据靶蛋白的活性位点，但高剂量会导致不良的脱靶效应，对皮肤造成伤害。总体而言，在安全美容实践和医学色素沉着治疗方面，迫切需要低毒的脱色剂以满足社会需求，且应直接基于人酪氨酸酶进行筛选。[0003]靶向蛋白水解嵌合体(PROTAC)是新开发的化学工具，可通过诱导泛素‑蛋白酶体系统(UPS)降解目标蛋白。PROTAC分子通常由三部分组成：靶蛋白结合配体、连接链和E3