一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115475164A(43)申请公布日2022.12.16(21)申请号202211008631.9C07D401/14(2006.01)(22)申请日2022.08.22C07K5/117(2006.01)(71)申请人西安交通大学地址710049陕西省西安市碑林区咸宁西路28号(72)发明人张杰司茹潘晓艳卢闻单媛媛王瑾(74)专利代理机构西安通大专利代理有限责任公司61200专利代理师安彦彦(51)Int.Cl.A61K31/44(2006.01)A61K47/54(2017.01)A61K47/64(2017.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书4页说明书13页附图2页(54)发明名称一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开一种可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用，抗肿瘤药索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后经由不同类型的链接体与不同类型的E3泛素连接酶配体经酰胺缩合反应连接在一起，得到蛋白降解靶向嵌合分子。本发明的蛋白降解靶向嵌合体制备方法简单，易于实现，并且收率较高，能够用于制备用于治疗或预防癌症的药物中，尤其用于制备以PDGFR‑β靶点的抗肿瘤药物中。CN115475164ACN115475164A权利要求书1/4页1.一种可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，该嵌合体的结构如下：2.一种如权利要求1所述的可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物，然后将带有活性反应基团羧基的化合物经由链接体与E3泛素连接酶配体进行酰胺缩合反应，得到可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体。3.根据权利要求2所述的可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将索拉菲尼、氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：2)将γ‑氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，待反应完毕后，得到化合物2，结构式如下：2CN115475164A权利要求书2/4页3)将化合物2与HATU溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加DIPEA，搅拌后加入VH032，反应结束后，得到化合物3，结构式如下：4)将化合物3溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，反应结束后，得到化合物4，结构式如下：5)将化合物1、化合物4以及HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，反应结束后，得到可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：4.根据权利要求2所述的可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：3CN115475164A权利要求书3/4页2)将γ‑氨基丁酸溶于四氢呋喃并置于冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，然后逐滴滴加二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液，并搅拌，得到化合物2，结构式如下：3)将化合物2与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，滴加三乙胺，搅拌后加入来那度胺，进行反应后，得到化合物5，结构式如下：4)将化合物5溶于含氯化氢的乙酸乙酯溶液中，进行反应，得到化合物6，结构式如下：5)将化合物1与HATU溶于DMF中，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物6，进行反应后，得到可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：5.根据权利要求2所述的可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将索拉菲尼，氢氧化钠以及无水乙醇回流反应，得到化合物1，结构式如下：4CN115475164A权利要求书4/4页2)将化合物1与PyBop，溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入三乙胺后加入1,4‑丁二胺，进行反应，得到化合物7，结构式如下：3)将4‑氟沙利度胺、甘氨酸叔丁酯盐酸盐、DIPPEA以及DMF进行加热反应，得到化合物8，结构式如下：4)将化合物8溶于干燥二氯甲烷中，在冰浴条件下，逐滴加入三氟乙酸，进行反应，得到化合物9，结构式如下：5)将化合物9与HATU溶于干燥二氯甲烷中，加入DMF，在冰浴条件下，逐滴加入DIPEA，搅拌至生成活性酯，然后加入化合物7，进行反应，得到可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体，结构式如下：6.一种如权利要求1所述的可降解PDGFR‑β的蛋白降解靶向嵌合体在制备抗肿瘤药物中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，