一种免疫囊泡美登素偶联物及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113244175A(43)申请公布日2021.08.13(21)申请号202110561582.0B82Y5/00(2011.01)(22)申请日2021.05.22B82Y30/00(2011.01)B82Y40/00(2011.01)(71)申请人苏州大学地址215137江苏省苏州市相城区济学路8号(72)发明人孙欢利张翼帆袁琴钟志远(74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人孙周强陶海锋(51)Int.Cl.A61K9/127(2006.01)A61K31/537(2006.01)A61K47/60(2017.01)A61K47/68(2017.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图7页(54)发明名称一种免疫囊泡美登素偶联物及其制备方法与应用(57)摘要本发明公开了一种免疫囊泡美登素偶联物及其制备方法与应用，由两亲性聚合物、美登素、抗体制备；具体的，将官能团化两亲性嵌段聚合物与两亲性嵌段聚合物组装、自发交联的同时通过巯基‑硫硫交换反应偶联美登素，然后与单抗反应，制备免疫囊泡美登素偶联物。美登素具有广谱的抗肿瘤活性，适用于实体瘤和恶性血液肿瘤，然而由于其毒性极强，治疗窗口较窄，无法单独使用，本发明技术方案的出现为强效药DM1的使用提供了可能性。实验结果发现，本发明免疫囊泡美登素偶联物在高剂量下，小鼠可较好耐受，全部存活，有效扩大了毒性分子DM1的治疗窗口。CN113244175ACN113244175A权利要求书1/1页1.一种免疫囊泡美登素偶联物，其特征在于，由两亲性聚合物、美登素、抗体制备；所述两亲性聚合物为PEG‑P(TMC‑DTC)、PEG‑P(LA‑DTC)或者PEG‑P(CL‑DTC)。2.根据权利要求1所述免疫囊泡美登素偶联物，其特征在于，所述两亲性聚合物中，PEG链段的分子量为3000～8000Da；疏水链段分子量为PEG分子量的2.0～6.0倍；PDTC的分子量为疏水链段总分子量的10%～30%。3.根据权利要求1所述免疫囊泡美登素偶联物，其特征在于，所述美登素通过双硫键偶联在囊泡的疏水膜层。4.根据权利要求1所述免疫囊泡美登素偶联物，其特征在于，所述抗体为靶向CD38的单抗。5.权利要求1所述免疫囊泡美登素偶联物在制备抗恶性血液肿瘤药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述恶性血液肿瘤为多发性骨髓瘤、急性淋系白血病或者急性髓系白血病。7.权利要求1所述免疫囊泡美登素偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，以美登素、两亲性嵌段聚合物、官能团化两亲性嵌段聚合物、单抗为原料，通过溶剂置换法及后修饰单抗制备免疫囊泡美登素偶联物。8.根据权利要求7所述免疫囊泡美登素偶联物的制备方法，其特征在于，将官能团化两亲性嵌段聚合物与两亲性嵌段聚合物自发交联同时通过巯基‑硫硫交换反应偶联美登素，然后与单抗反应，制备免疫囊泡美登素偶联物。9.根据权利要求7所述免疫囊泡美登素偶联物的制备方法，其特征在于，所述两亲性嵌段聚合物为PEG‑P(TMC‑DTC)、PEG‑P(LA‑DTC)或者PEG‑P(CL‑DTC)；所述官能团化两亲性嵌段聚合物中的官能团为N3‑或者NHS‑。10.一种抗恶性血液肿瘤药物，其特征在于，所述抗恶性血液肿瘤药物的活性成分为权利要求1所述免疫囊泡美登素偶联物。2CN113244175A说明书1/9页一种免疫囊泡美登素偶联物及其制备方法与应用技术领域[0001]本发明属于聚合物纳米药物技术领域，具体涉及一种单抗导向的可逆交联聚合物囊泡美登素偶联物及其制备方法与在肿瘤靶向治疗中的应用。背景技术[0002]美登素（DM1）是一种植物来源的大环内酯结构的疏水药物，主要通过作用于微管蛋白，阻止其在细胞有丝分裂中的形成，从而阻滞细胞周期，诱导产生细胞凋亡。美登素因其在临床前实验中出色的抗肿瘤效果而被广泛研究，但在早期临床实验中，美登素表现出较强的胃肠毒性和神经毒性，治疗窗口较小，无法单独使用。由于其强毒性，近年来美登素被广泛研究用于抗体药物偶联物（ADC）的毒素弹头，目前有一款Ado‑transtuzumabemtansine（Kadcyla®）获得FDA批准，且有多款处于不同阶段的临床实验中。ADC虽然可以改善DM1的循环时间，降低其系统毒性，依然面临着药物含量低、抗体用量大、使用成本高等问题。此外，除了ADC以外，DM1靶向递送的研究非常有限，这主要归因于其强毒性，需要纳米载体具备稳定包裹及肿瘤特异性的药物递送性能。因此，如何实现DM1的高效稳定装载及肿瘤特异性的靶向递送，同时提高药物负载量降低治疗成本，至关重要。发明内容[0003]本发明的目的是公开免疫囊泡