一种屈螺酮的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113387993A(43)申请公布日2021.09.14(21)申请号202110760487.3(22)申请日2021.07.06(71)申请人江西百思康瑞药业有限公司地址336000江西省宜春市上高县工业园黄金堆黄金南大道19号申请人南昌航空大学(72)发明人钱建武秦元成冯荣伟张学良钟宗海倪彩玲(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人李博(51)Int.Cl.C07J21/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图1页(54)发明名称一种屈螺酮的合成方法(57)摘要本发明提供了一种屈螺酮的合成方法，属于有机合成领域。本申请以具有式II所示结构的化合物为起始原料，其结构上17位的羰基与有机锂试剂发生亲核加成反应，羰基转化为羟基，并引入丙基甲醚，再发生水解反应，得到具有式III所示结构的化合物，然后在贵金属催化剂和过硫酸盐的作用下，3位的羟基被氧化转化为羰基，同时17α位的丙基上的羟基被氧化成醛基，随后发生羟醛缩合形成五元羧酸内酯环，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物，发生消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮，本发明提供的合成方法，大部分原料均较廉价，省略高压催化氢化以及使用有毒铬试剂的同时，在温和的反应条件下制备得到了产率可达77％、纯度为99.6％的屈螺酮。CN113387993ACN113387993A权利要求书1/2页1.一种屈螺酮的合成方法，包括以下步骤：(1)将金属锂、3‑溴丙基甲基醚和非质子有机溶剂混合进行金属化反应，得到有机锂试剂；(2)将所述步骤(1)得到的有机锂试剂、具有式Ⅱ所示结构的化合物和非质子有机溶剂混合进行亲核取代反应，然后与有机酸和水混合进行水解反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；(3)将所述步骤(2)得到的具有式Ⅲ所示结构的化合物与贵金属催化剂、过硫酸盐、水和非质子有机溶剂混合，依次进行氧化反应和内酯化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；(4)将所述步骤(3)得到的具有式Ⅳ所示结构的化合物与脱水剂、无机酸和非质子有机溶剂混合进行消去反应，得到具有式I所示结构的化合物屈螺酮；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中金属锂的质量和3‑溴丙基甲基醚的体积以及所述步骤(2)中具有式Ⅱ所示结构的化合物的质量之比为(1.5～2.5)g:(30～50)mL:(8～12)g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的亲核取代反应在氮气气氛中进行，亲核取代反应的温度为室温，亲核取代反应的时间为4～10h。2CN113387993A权利要求书2/2页4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的水解反应的温度为室温，水解反应的时间为5～14h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的贵金属催化剂为三氯化钌、氯化铱、氯铂酸和醋酸钯中的一种，过硫酸盐为过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中具有式Ⅲ所示结构的化合物、贵金属催化剂和过硫酸盐的质量比为(8～10)g:(40～50)mg:(16～20)g。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的氧化反应和内酯化反应的温度为室温，氧化反应和内酯化反应的总时间为5～8h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的脱水剂为五氧化二磷的脱水剂、硫酸钠和硫酸钾中的一种，无机酸为醋酸、盐酸和硫酸的一种。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的脱水剂和具有式Ⅳ所示结构的化合物的质量比为(15～30):(8～12)。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的消去反应的温度为室温，消去反应的时间为3～6h。3CN113387993A说明书1/9页一种屈螺酮的合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种屈螺酮的合成方法。背景技术[0002]屈螺酮(Drospirenone)，化学名为6β,7β,15β,16β‑二亚甲基‑3‑氧代‑17α‑孕甾‑4‑烯‑21,17‑羧酸内酯，具有抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，是一种高效、副作用小的甾体类避孕药。随着我国经济的发展及人民生活水平的提高，避孕方式也将随之改变，其中口服避孕药的市场前景非常广阔，而屈螺酮作为一种优秀的口服避孕药组分，有非常大的开发前景。因此，以经济且环保的方式合成屈螺酮具有重要的意义。[0003]现有技术制备屈螺酮过程中多采用高压催化氢化，对工艺和设备要求高，且反应过程中使用了含重金属铬的铬试剂作为氧化剂，毒性大，对环境污染严重，同时会有较多的副反应发生，而且原料价格昂贵，增