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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114874280A(43)申请公布日2022.08.09(21)申请号202210748664.0(22)申请日2022.06.29(71)申请人梯尔希(南京)药物研发有限公司地址211806江苏省南京市浦口区桥林街道浦口经济开发区步月路29号紫峰研创中心14栋(72)发明人魏德胜纵权张池刘春杨石崔希林(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204专利代理师柏尚春(51)Int.Cl.C07J53/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图5页(54)发明名称一种屈螺酮杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种屈螺酮杂质的制备方法,该方法通过大量实验筛选出最佳的反应物用量,反应温度,反应时间和反应溶剂等制备工艺,整个制备工艺可操作性强,制备效率高,生产成本低,可实现工业化大生产;本发明制备得到的屈螺酮杂质,纯度可达96%,收率可达30%以上,可广泛用于全面分析研究屈螺酮的药理,药代,毒理等试验。CN114874280ACN114874280A权利要求书1/2页1.一种屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)取结构式I的化合物溶解在非极性溶剂中,加入强酸,反应得到中间体(II),中间体II的结构式如下:(2)取步骤(1)制得的中间体II溶解在有机溶剂中,加入还原剂选择性还原羰基制备得到中间体III,中间体III的结构式如下:(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在非极性溶剂中,加入酸消除羟基制备得到中间体IV,中间体IV的结构式如下:(4)取步骤(3)制得的中间体IV溶解在非极性溶剂中,加入乙酸盐,反应制备得到中间体V,中间体V的结构式如下:2CN114874280A权利要求书2/2页(5)取步骤(4)制得的中间体V溶解在极性溶剂中,加入无机碱选择性水解乙酰基,然后分离提纯得到目标物VI和VII,VI和VII的结构式如下:2.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述有机溶剂为THF、二氧六环、苯或甲苯;所述还原剂为三叔丁氧基氯化铝、二异丁基氰化铝、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或四氢铝锂。3.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述中间体II与还原剂的摩尔比为1:0.25‑1:5,反应温度为0~100℃,反应时间为1‑12h;中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5‑1:40。4.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述非极性溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷或四氯化碳中的至少一种;所述酸为二氯亚砜、三氯氧磷、草酰氯、甲基磺酰氯中的至少一种。5.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为2:1‑20:1;中间体(III)与酸的摩尔比为1:1‑1:6;所述的反应温度为0‑80℃,反应时间为2‑36h。6.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述非极性溶剂为DMSO、DMF、乙腈、THF或二氧六环;所述非极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1‑20:1。7.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述乙酸盐为乙酸钾,乙酸钠,乙酸锂或乙酸钙,中间体IV与乙酸盐摩尔当量比为1:1‑1:8;反应时间为2‑48h。8.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(5)中所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、甲醇钠、氢氧化铝中的至少一种,所述极性溶剂为甲醇,乙醇,叔丁醇,异丙醇,水中的至少一种。9.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(5)中所述中间体V与无机碱摩尔比为1:1‑1:5;中间体V与极性溶剂体积比为1:5‑1:30。10.根据权利要求1所述的屈螺酮杂质的制备方法,其特征在于,步骤(5)中所述反应温度为0‑60℃,反应时间为2‑24h。3CN114874280A说明书1/6页一种屈螺酮杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种化合物的制备方法,具体涉及一种孕激素屈螺酮杂质的制备方法,属于医药技术领域。背景技术[0002]屈螺酮(英文名:Drospirenone,CAS:67392‑87‑4,化学名为(4aR,4bS,6aS,7S,7aS,8aS,8bS,8cR,8dR,9aR)‑4a,6a‑dimethyl‑3',4,4a,4b,4',5,6,6a,7a,8,8a,8b,8c,8d,9,9a‑hexadecahydro‑5'H‑spiro[cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2‑a]cyclopropa[l]phenanthre