一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103360356A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103360356103360356A(43)申请公布日2013.10.23(21)申请号201210089486.1(51)Int.Cl.(22)申请日2012.03.30C07D307/94(2006.01)(71)申请人上海希迈医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区张衡路1999号9幢3层(72)发明人安晓霞黄成军毛锋旺(74)专利代理机构上海海颂知识产权代理事务所(普通合伙)31258代理人何葆芳权利要求书2页权利要求书2页说明书7页说明书7页(54)发明名称一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用(57)摘要本发明公开了一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用。所述中间体具有如下化学结构通式：通式中的R为H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、NH4、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)3。所述中间体的制备包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～③：将所述的屈螺酮中间体加入与水互溶的有机溶剂和水中，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，即可制得屈螺酮。本发明所述中间体的制备及利用该中间体制备屈螺酮的过程中均无需再使用重金属试剂和剧毒试剂，且制备工艺简单易行。CN103360356ACN10365ACN103360356A权利要求书1/2页1.一种屈螺酮中间体，其特征在于，具有如下化学结构通式：通式中的R为H、Li、Na、K、1/2Mg、1/2Ca、NH4、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)3。2.一种权利要求1所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～③：3.根据权利要求2所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤①的操作如下：将二甲基亚砜、四氢呋喃和有机碱在60～80℃反应10～60分钟，然后冷却到0～-10℃，加入三甲基溴化硫醚，在-5～5℃搅拌10～60分钟，再加入式I化合物，在-5～5℃反应，反应完成，冰水析晶，过滤，烘干，得式II化合物。4.根据权利要求3所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为C1-C5的醇所生成的醇钠、C1-C5的醇所生成的醇钾、C1-C4的烷基锂、二甲基亚砜的钠盐、二甲基亚砜的钾盐、氢化钠、钠氨中的任意一种或两种以上的混合物。5.根据权利要求2所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤②的操作如下：将乙醇钠溶于无水乙醇中，加热到30～35℃，加入缩合剂，升温至内温为35～40℃，搅拌10～30分钟，然后加入式II化合物，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，得式III化合物。6.根据权利要求5所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂为丙二酸与C1-C4的醇生成的丙二酸二酯、丙二酸与C1-C4的醇生成的丙二酸单酯、丙二酸单酯的碱金属盐、丙二酸单酯的碱土金属盐、丙二酸单酯的铵盐中的任意一种。7.根据权利要求2所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤③的操作如下：将式III化合物用四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂溶解，然后加入无机碱，搅拌10～30分钟，加入氧化剂及催化剂，室温下搅拌反应，反应完成，静置，过滤，分液，收集有机层，干燥，浓缩，得式IV化合物。8.根据权利要求7所述的屈螺酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为质量分数为5％～15％的碳酸钠水溶液；所述的氧化剂为碱金属次氯酸盐、碱土金属次氯酸盐、三氯异氰尿酸中的任意一种或两种以上的混合物；所述的催化剂为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基或4-苯甲酰氧基-2，2，2CN103360356A权利要求书2/2页6，6-四甲基哌啶-1-氧基。9.一种权利要求1所述的屈螺酮中间体的应用，其特征在于：将所述的屈螺酮中间体加入与水互溶的有机溶剂和水中，加热到回流，回流反应结束，降温到室温，冰水析晶，过滤，烘干，制得屈螺酮。10.根据权利要求9所述的屈螺酮中间体的应用，其特征在于：所述的与水互溶的有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙苯、二甲苯中的任意一种。3CN103360356A说明书1/7页一种屈螺酮中间体及其制备方法和其在屈螺酮制备中的应用技术领域[0001]本发明涉