一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113527266A(43)申请公布日2021.10.22(21)申请号202110697732.0(22)申请日2021.06.23(71)申请人上海健康医学院地址201318上海市浦东新区周祝公路279号(72)发明人田启威薛峰峰黄钢(74)专利代理机构上海科盛知识产权代理有限公司31225代理人褚明伟(51)Int.Cl.C07D403/12(2006.01)A61K47/54(2017.01)A61K45/00(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图5页(54)发明名称一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用(57)摘要本发明涉及一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用。该前药主要包括三部分，包括靶向FAP的单元(甘氨酰‑2‑氰基吡咯烷类化合物)、肿瘤内高表达双氧水响应单元、抗肿瘤药物单元。制备方法为：首先将双氧水响应部分通过酰胺基连接到抗肿瘤药物，随后将靶向FAP的单元连接到双氧水响应单元修饰的抗肿瘤药物。所述靶向FAP的双氧水响应的前药利用靶向FAP的功能将该前药有效的富集在肿瘤部位，肿瘤内高表达的双氧水能将缩硫酮键打断，释放出抗肿瘤药物，实现抗肿瘤功能。该前药不仅能提高抗肿瘤药物在肿瘤内的富集量，且能在肿瘤内高表达的双氧水刺激下，将抗肿瘤药物释放到肿瘤内，实现抗肿瘤功能。CN113527266ACN113527266A权利要求书1/2页1.一种靶向FAP的双氧水响应的前药，其特征在于，其结构式如下：其中，R3为抗肿瘤药物单元。2.根据权利要求1所述的一种靶向FAP的双氧水响应的前药，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自拉罗替尼、吉非替尼、阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱中的一种或几种。3.一种如权利要求1或2所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，由带有主动靶向FAP基团的物质与抗肿瘤药物通过含有双氧水响应连接基的物质，发生酰胺反应和酯化反应共价键合而得到。4.根据权利要求3所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，所述带有主动靶向FAP基团的物质结构如下：5.根据权利要求3所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，所述含有双氧水响应连接基的物质结构如下：6.根据权利要求5所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，所述含有双氧水响应连接基的物质的合成方法如下：A、配制摩尔比为1‑1:2.5的丙酮与巯基乙酸的混合溶液；B、氮气保护下，慢慢滴加三氟乙酸，反应6‑36小时；C、待反应完成后，过滤，分别用石油醚与水洗涤得到产物，即为含有双氧水响应连接基的物质。7.根据权利要求3所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：抗肿瘤药物和含有双氧水响应连接基的物质发生反应，反应产物与带有主动靶向FAP基团的物质发生反应，得到靶向FAP的双氧水响应的前药。8.根据权利要求7所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，抗肿瘤药物和含有双氧水响应连接基的物质发生反应的方法如下：A、配置一定浓度的2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯(即HATU)2CN113527266A权利要求书2/2页的N,N‑二甲基甲酰胺溶液；B、配置TK与N,N‑二异丙基乙胺的二氯甲烷的溶液，其摩尔比为1‑1:4；C、将B溶液缓慢加入到A溶液中，温度为0‑50℃，反应10‑30分钟；D、配置抗肿瘤药物(R3)和DIPEA的二氯甲烷中的溶液，其摩尔比为1‑1:4；E、将D溶液加入至C的溶液中，反应12‑36小时后，用二氯甲烷，多次萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥；F、过滤上述溶液，去滤液，真空除去溶剂，得粗产物，薄层层析得纯品；抗肿瘤药物和含有双氧水响应连接基的物质发生反应后的反应产物的结构如下所示：9.根据权利要求7所述靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，其特征在于，抗肿瘤药物和含有双氧水响应连接基的物质发生反应所得的反应产物与带有主动靶向FAP基团的物质发生反应，方法如下，A、配置一定浓度的2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯的N,N‑二甲基甲酰胺溶液；B、配置抗肿瘤药物和含有双氧水响应连接基的物质发生反应后的反应产物与N,N‑二异丙基乙胺的二氯甲烷的溶液，其摩尔比为1‑1:4；C、将B溶液缓慢加入到A溶液中，温度为0‑50℃，反应10‑30分钟；D、配置FAPI和DIPEA的二氯甲烷中的溶液，其摩尔比为1‑1:4；E、将D溶液加入至C的溶液中，反应12‑36小时后，用二氯甲烷，多次萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥；F、过滤上述溶液，去滤液，真空除去溶