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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354657A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202010146545.9(22)申请日2020.03.05(71)申请人国家纳米科学中心地址100190北京市海淀区中关村北一条11号(72)发明人姚庆鑫林挺高远(74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋(51)Int.Cl.C07D493/22(2006.01)A61K31/366(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书3页说明书11页附图3页(54)发明名称一种MytoxinA前药及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及一种MytoxinA前药及其制备方法和应用,所述MytoxinA前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合。本发明所涉及的MytoxinA前药相比于原药,能够在空间结构上钝化原药的药物活性位点,能够显著降低其对细胞的毒性,并能够选择性地在癌细胞中被激活。且其制备方法简单,制备得到的产物具备高化学纯度以及较高的收率。CN113354657ACN113354657A权利要求书1/3页1.一种MytoxinA前药,其特征在于,所述MytoxinA前药包括式(Ⅰ)所示的化合物、式(Ⅱ)所示的化合物、式(Ⅲ)所示的化合物或式(Ⅳ)所示的化合物中的任意一种或至少两种的组合:2.如权利要求1所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:将反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与式(Ⅴ)所示的MytoxinA进行避光反应得到所述MytoxinA前药;2CN113354657A权利要求书2/3页3.如权利要求2所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述避光反应在溶剂中进行;优选地,所述溶剂为无水溶剂;优选地,所述溶剂包括二氯甲烷。4.如权利要求2或3所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述避光反应在催化剂催化的条件下进行;优选地,所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶;优选地,所述催化剂与反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比小于1:1,优选为(0.1-0.5):1。5.如权利要求2-4中任一项所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述避光反应的温度为20-35℃;优选地,所述避光反应的时间为24-48h;优选地,所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与MytoxinA的摩尔比小于1:1,优选为(0.5-0.9):1。6.如权利要求2-5中任一项所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的制备方法包括:将4-硝基苯酚氯甲酯与反式环辛烯醇进行反应制备得到。7.如权利要求6所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述反式环辛烯醇包括剪切型反式环辛烯醇轴向异构体、剪切型反式环辛烯醇平面异构体、偶联型反式环辛烯醇轴向异构体或偶联型反式环辛烯醇平面异构体中的任意一种或至少两种的组合。8.如权利要求6或7所述的MytoxinA前药的制备方法,其特征在于,所述反应在溶剂中进行,所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合;优选地,所述反应体系中还包括碱;优选地,所述碱包括三乙胺和/或吡啶;优选地,所述碱与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1,优选为1:1;优选地,所述反式环辛烯醇与4-硝基苯酚氯甲酯的摩尔比为(1-2):1,优选为1:1;优选地,所述反应的温度为25-35℃;优选地,所述反应的时间为12-48h。9.如权利要求1所述的MytoxinA前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体。3CN113354657A权利要求书3/3页10.如权利要求1所述的MytoxinA前药、如权利要求9所述的MytoxinA前药的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。4CN113354657A说明书1/11页一种MytoxinA前药及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于生物医药领域,涉及一种MytoxinA前药及其制备方法和应用,尤其涉及一种毒副作用低的MytoxinA前药及其制备方法和应用。背景技术[0002]化疗药物通常具有较大的毒副作用,这限制了药物用量及其适用范围,进而导致癌症复发或转移。MytoxinA是真菌的次级代谢产物,由于MytoxinA具有较高的化学毒性,所以其药物副作用很大,通常导致具有较窄的药物治疗窗口。为了克服上述弊端,前药激活是一种有效的策略,将MytoxinA原药经过化学结构修改制成MytoxinA前药,前药具有较低的化学毒性,在体内经过化学或酶等作用分解释放出原药发挥药效。与原药相比,前药