一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113582984A(43)申请公布日2021.11.02(21)申请号202110776368.7(22)申请日2021.07.08(71)申请人北京百美特生物制药有限公司地址101200北京市平谷区中关村科技园区平谷园兴谷A区M2-9号(72)发明人冯谦(74)专利代理机构北京维正专利代理有限公司11508代理人张瑞雪(51)Int.Cl.C07D417/04(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图2页(54)发明名称一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用(57)摘要本发明公开了一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用，属于化学制药技术领域。盐酸阿罗洛尔杂质的化学名称为5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑丙烯基]硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺，结构式如式1；制备方法如下：以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、磷叶立德反应，获得中间体3；以5‑（2‑巯基‑4‑噻吩基）噻吩‑2‑甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经Witting反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。通过合成盐酸阿罗洛尔杂质，提升了盐酸阿罗洛尔成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，本发明提供的制备方法，原料便宜易得，操作简单、所得产品纯度＞95%。式1。CN113582984ACN113582984A权利要求书1/1页1.一种盐酸阿罗洛尔杂质，其特征在于，其化学名称为5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑丙烯基]硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺；其结构式如下：。2.权利要求1的盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，制备方法如下：以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、磷叶立德反应，获得中间体3；以5‑（2‑巯基‑4‑噻吩基）噻吩‑2‑甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经Witting反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。3.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，氯代反应的具体操作为：将叔丁基乙醇胺溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，保温反应，获得中间体1；其中，叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比为：1:1.0~2.0；反应温度为0~77℃。4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，游离反应的具体操作为：将中间体1，加入碱类化合物的水溶液，进行游离、萃取、浓缩，获得中间体2；其中，中间体1与碱类化合物的摩尔比为：1:1.0~1.5。5.根据权利要求4所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，磷叶立德反应的具体操作为：将中间体2溶于有机溶剂中，加入三苯基膦，保温反应，获得中间体3；其中，中间体2与三苯基膦的摩尔比为：1:1.5~2.5；反应温度为77~153℃。6.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，甲酰化反应中，甲酰化体系为甲酸/乙酸酐体系，乙酸酐与甲酸摩尔比为：1:1.0~2.0。7.根据权利要求6所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，甲酰化反应中，5‑（2‑巯基‑4‑噻吩基）噻吩‑2‑甲酰胺与乙酸酐摩尔比为：1:5.0~10；反应温度为56~110℃。8.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，Witting反应中，中间体4与中间体3摩尔比为：1:1.5~2.0；反应温度为60~153℃。9.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，Witting反应完毕后进行提纯，提纯采用柱层析法，洗脱剂为：乙酸乙酯：三乙胺=50:1。10.权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔杂质作为盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品的应用。2CN113582984A说明书1/6页一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用技术领域[0001]本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用。背景技术[0002]盐酸阿罗洛尔(ArotinololHydrochloride)是由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。其化学名为5‑{2‑[(2RS)‑3‑(1.1‑二甲基乙基)氨基‑2‑(羟基丙基)硫基‑4噻唑基]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐，是一种选择性β1–肾上腺素受体拮抗剂，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择抑制β–肾上腺素受体的同时，对α1–肾上腺素受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。[0003]盐酸阿罗洛尔在制备及储存过程中，会产生降解杂质，该杂质可能残留到盐酸阿罗洛尔终产品中，影响产品的质量。但是，相关技术中未见该杂质的公开报道，也没有该杂质的对照品；由此造成无法准确控制此杂质在终