一种盐酸阿罗洛尔的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113816949A(43)申请公布日2021.12.21(21)申请号202110629698.3(22)申请日2021.06.07(66)本国优先权数据202010557501.52020.06.18CN(71)申请人成都苑东生物制药股份有限公司地址611731四川省成都市高新区西源大道8号申请人四川青木制药有限公司(72)发明人刘建林松王颖(51)Int.Cl.C07D417/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种盐酸阿罗洛尔的制备方法(57)摘要本发明涉及一种新的盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：(1)将5‑(2‑巯基‑4‑噻唑基)‑2‑噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在水中在碱催化下反应，得到中间体；(2)将所得中间体与叔丁胺反应，后降温加入盐酸调节PH，得到盐酸阿罗洛尔。本发明各步骤反应条件温和、原料廉价易得、原子利用率高、操作简单可控、收率纯度高、三废排放少，对对环境友好，更适合于大规模工业化生产。CN113816949ACN113816949A权利要求书1/2页1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，加入碱或不加，继续加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应，后处理得中间体Ⅰ；b)所得中间体Ⅰ加入叔丁胺中，降至一定温度，加入醇类溶剂，升温反应；后降温加入盐酸，继续反应，后处理得盐酸阿罗洛尔。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)将起始原料Ⅰ悬浮于水中，加入环氧氯丙烷，在一定温度下反应，后处理得中间体Ⅰ。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；其中，碱与起始原料Ⅰ摩尔比为1～2:1；优选1.2:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述水的体积与起始原料Ⅰ质量比为5～40:1mL/g；优选20:1mL/g。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述环氧氯丙烷与起始原料Ⅰ摩尔比为1～3:1；优选1.1:1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述反应温度为20～50℃；优选为35～45℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；步骤b)中所述升温反应温度为55～65℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的叔丁胺与中间体Ⅰ摩尔比为5～15:1；优选10:1。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述的醇类溶剂体积与中间体Ⅰ的质量比为3～5:1mL/g；优选3:1mL/g。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)中间体Ⅰ的制备：将1500g(6.19mol)起始原料Ⅰ加入30kg纯化水中，缓慢加入630g(6.81mol)环氧氯丙烷；加毕加热至40℃，保内温35～45℃搅拌2h；TLC监控，原料点消失后过滤，用纯化水淋洗滤饼；50℃减压干燥得2054.5g(6.14mol)中间体Ⅰ，收率99.19％，HPLC纯度99.60％；(b)盐酸阿罗洛尔的制备：将2000g(5.97mol)中间体Ⅰ加入4368.5g(59.73mol)叔丁胺中，降温至2.5℃，缓慢加入6.0L甲醇；加毕，氮气置换，升温至55～65℃反应3h；TLC监控，反应完全后，降温至‑5～5℃，2CN113816949A权利要求书2/2页缓慢加入1N盐酸溶液，调节pH值为3～4；保内温‑5～5℃搅拌2h，过滤，滤饼用20.0L纯化水打浆；过滤，依次用纯化水、甲醇淋洗，滤饼50℃减压干燥得2190g(5.37mol)盐酸阿罗洛尔，收率89.95％，HPLC纯度99.93％。3CN113816949A说明书1/5页一种盐酸阿罗洛尔的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学、医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。背景技术[0002]盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。盐酸阿罗洛尔被称为第四代β受体阻滞剂，是β受体阻滞剂的一线药物。临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。本品是一种选择性β1‑肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的α1‑肾上腺受体阻滞作用，可在降压的同时抑制α‑肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的张力，降压效果更理想，更适用于青少年高血压的治疗。[0003]盐酸阿罗洛尔的化学结构式如下：[0004][0005]目前关于盐酸阿罗洛尔的制备方法的文献较多，其中专利CN104530033B报道的合成路线其首先通过在路易斯酸催化的条件下，起始物料I和环氧氯丙烷反应得到结构式II；再通过结构式II先后与叔