一种盐酸阿罗洛尔中间体的制备工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114773312A(43)申请公布日2022.07.22(21)申请号202210505865.8(22)申请日2022.05.10(66)本国优先权数据202111276492.32021.10.29CN(71)申请人成都硕德药业有限公司地址610200四川省成都市成都天府国际生物城（双流区生物城中路二段18号）(72)发明人刘建林松张涛乔智涛刘涛陈洪王颖(51)Int.Cl.C07D333/38(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种盐酸阿罗洛尔中间体的制备工艺(57)摘要本发明公开了盐酸阿罗洛尔中间体的制备方法，具体而言，该制备方法包括将5‑乙酰‑噻吩‑2‑羧酸先经酰氯化反应制得中间态酰氯，再通过氨解反应制得中间体Ⅰ，中间体Ⅰ最后再与溴化试剂反应。本发明带来的有益效果有：各步骤反应条件温和、反应步骤短、原子利用率高、操作简单可控、反应收率高、产品纯度高、不使用高毒性试剂，利用环保和劳动保护，适合于大规模工业化生产。CN114773312ACN114773312A权利要求书1/2页1.一种盐酸阿罗洛尔中间体的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：a)将起始原料在溶剂1中先与酰氯化试剂反应后，再与氨解试剂反应生成中间体Ⅰ；b)将所得中间体Ⅰ在溶剂2中与溴化试剂反应生成5‑(2‑溴乙酰)噻吩‑2‑甲酰胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的溶剂1选自乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述酰氯化试剂为草酰氯，所述氨解试剂为氨水。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中起始原料与酰氯化试剂的反应温度为10～40℃，与氨解试剂的反应温度为‑10～25℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的起始原料与酰氯化试剂的摩尔比为1:1～1.5，与氨解试剂的摩尔比为1:4～10。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的溴化试剂选自三溴化吡啶鎓、四溴环酮、四丁基三溴化铵、三溴化苄基三甲基铵、溴合二氧六环、溴化溴代二甲基锍盐或5,5‑二溴丙二酸亚异丙酯，优选为三溴化吡啶鎓、四溴环酮或四丁基三溴化铵。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的反应温度为30～50℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的溶剂2为冰醋酸，所述的中间体Ⅰ与反应溶剂2的质量体积比为1:10～15。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述中间体Ⅰ与溴化试剂的摩尔比为1:0.9～1。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(a)中间体Ⅰ的制备：将11.5kg5‑乙酰‑噻吩‑2‑羧酸悬浮于152.4kg二氯甲烷中，加入230gN，N‑二甲基甲酰胺，氮气置换后搅拌降温至0℃，缓慢加入11.15kg草酰氯。加毕，缓慢升温至15～25℃搅拌。反应完全后，将反应液减压浓缩至干。残余物加入152.4kg二氯甲烷，搅拌溶解完全后，备用。向反应釜中加入23L浓氨水，降温至‑5～5℃，缓慢加入上述中间态——酰氯的二氯甲烷溶液。加毕，离心，滤饼用水淋洗。减压干燥得到10.98kg中间体Ⅰ，收率96.06％，HPLC纯度99.72％。(b)5‑(2‑溴乙酰)噻吩‑2‑甲酰胺的制备：室温下将5.00kg中间体Ⅰ加入78.75kg冰醋酸中，氮气置换后，加入9.47kg三溴化吡啶鎓。加毕，升至35～45℃搅拌2h。反应完成后，将反应液降温至15～25℃，缓慢加入75.00kg2CN114773312A权利要求书2/2页水。加毕，离心，滤饼用水淋洗。减压干燥得到6.88kg5‑(2‑溴乙酰)噻吩‑2‑甲酰胺，收率93.84％，HPLC纯度94.02％。3CN114773312A说明书1/4页一种盐酸阿罗洛尔中间体的制备工艺技术领域[0001]本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔中间体的制备方法。背景技术[0002]盐酸阿罗洛尔由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。盐酸阿罗洛尔被称为第四代β受体阻滞剂，是β受体阻滞剂的一线药物。临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。本品是一种选择性β1‑肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的α1‑肾上腺受体阻滞作用，可在降压的同时抑制α‑肾上腺素受体兴奋，降低交感神经的张力，降压效果更理想，更适用于青少年高血压的治疗。[0003]盐酸阿罗洛尔的化学结构式如下：[0004][0005]目前关于盐酸阿罗洛尔的制备方法的文献较多，其中主流合成路线如下：[0006][0007]其中，针对路线中中间体Ⅱ的合成，文献“Synthesisandβ‑ad