一种盐酸阿罗洛尔的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113061130A(43)申请公布日2021.07.02(21)申请号202110329482.5(22)申请日2021.03.28(71)申请人山东中健康桥制药有限公司地址276024山东省临沂市经济技术开发区华夏路92号(72)发明人刘宗杰(51)Int.Cl.C07D417/04(2006.01)权利要求书2页说明书14页(54)发明名称一种盐酸阿罗洛尔的制备方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，涉及医药技术领域。本发明提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法包括以下步骤：(1)四氢呋喃、2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩、水、碳酸氢钠和环氧氯丙烷反应生成得到中间产物C181101170‑I03；(2)无水乙醇、C181101170‑I03和叔丁胺反应得到中间产物C181101170‑I02；(3)甲醇、乙酸乙酯、C181101170‑I02和浓盐酸反应得到盐酸阿罗洛尔粗品；(4)用DMSO和丙酮处理盐酸阿罗洛尔粗品，得到盐酸阿罗洛尔。本发明得到的产品盐酸阿罗洛尔收率高，纯度高，杂质小，而且能很好控制产品纯度，适用于工业化生产。CN113061130ACN113061130A权利要求书1/2页1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)5‑[2‑[(3‑氯‑2‑羟基丙基)硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺的合成：在反应釜中加入四氢呋喃4.45M1kg和2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩M1kg，混合搅拌，取水5.00M1kg和碳酸氢钠0.347M1kg混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至15‑20℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在15‑25℃，滴加时间0.5‑1.0h，将环氧氯丙烷0.401M1kg缓慢滴加到反应釜中，控温在15‑25℃，搅拌反应1.0‑2.0h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0‑2.5h取样，直至合格，合格后将溶液转入新的反应釜中，滴加水25.00M1kg，滴加时间1.0‑1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用1.00M1kg*2水淋洗两次，压滤，真空干燥，得到5‑[2‑[(3‑氯‑2‑羟基丙基)硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺，反应式如下：(2)5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2羟基丙基]‑硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺的合成：在反应釜中加入无水乙醇3.95M2kg、5‑[2‑[(3‑氯‑2‑羟基丙基)硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺M2kg和叔丁胺3.276M2kg，搅拌，逐渐升温至回流，控温在65‑75℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0‑4.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20‑30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷17.00M2kg，滴加时间1.0‑1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用正庚烷1.36M2kg淋洗一次，压滤，真空干燥，得到5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2羟基丙基]‑硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺，反应式如下：(3)5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑羟基丙基]硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：在反应釜中加入甲醇7.90M3kg、乙酸乙酯5.40M3kg和5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2羟基丙基]‑硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺M3kg，混合搅拌，温度升至35‑45℃，搅拌0.5‑1.0h，滴加浓盐酸0.292M3kg，35‑45℃搅拌反应0.5‑1.0h，降温至20‑30℃，再降温至0‑10℃搅拌析晶2‑4h，压滤，滤饼用0.90M3kg*2乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得到成盐固体；将二甲基亚砜3.30M4kg和M4kg成盐固体混合搅拌，升温至55‑65℃，搅拌至溶解，加入纯化水M4kg，搅拌，控制温度50‑60℃缓慢滴入丙酮7.80M4kg，滴加时间1.0‑1.5h，降温至20‑30℃，再降温至0‑10℃搅拌析晶8‑10h，压滤，滤饼用丙酮0.78M4kg*2淋洗两次，真空干燥，得到5‑[2‑[[[3‑(1,1‑二甲基乙基)氨基]‑2‑羟基丙基]硫基]‑4‑噻唑基]‑2‑噻吩甲酰胺盐酸盐，2CN113061130A权利要求书2/2页即盐酸阿罗洛尔粗品，反应式如下：(4)盐酸阿罗洛尔的合成：在反应釜加入DMSO3.08M5kg和盐酸阿罗洛尔粗品M5kg，混合搅拌，温度升至55‑65℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO0.22M5kg淋洗过滤装置，合并滤液，将溶液升温至55‑65℃，加入纯化水M5kg，55‑65℃搅拌，