一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113292512A(43)申请公布日2021.08.24(21)申请号202110478475.1(22)申请日2021.04.30(71)申请人南京海纳医药科技股份有限公司地址210009江苏省南京市鼓楼区新模范马路5号15层申请人南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司(72)发明人周力薛亚军王华娟(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛王海云(51)Int.Cl.C07D277/56(2006.01)G01N30/02(2006.01)G01N30/06(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图13页(54)发明名称一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法，采用4‑哌啶基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、4‑正丁基吡啶或4‑吡咯烷基吡啶作为催化剂，化合物I和二乙胺进行胺解反应时，反应温度较低，催化剂的选择性高，在充分反应的同时，减少了噻唑开环副产物的生成，得到的中间产物的收率和纯度高；经过简单的分液分离，即可与盐酸成盐，得到目标产物杂质X，具体合成路线如下，杂质X的纯度和收率高，收率达到90％以上，纯度达到99％，后处理简单，适于工业化生产。本发明制备的盐酸阿考替胺新杂质X，为盐酸阿考替胺原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在盐酸阿考替胺原料药中的含量。CN113292512ACN113292512A权利要求书1/2页1.一种盐酸阿考替胺杂质，其结构式如下所示：2.权利要求书1所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将化合物I、催化剂、二乙胺和溶剂I混合均匀后，在60～90℃的条件下进行化学反应制备中间产物；所述催化剂为4‑哌啶基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、4‑正丁基吡啶或4‑吡咯烷基吡啶；(2)待步骤(1)中得到的反应液降温20～30℃，静置后分液分离，将分离后得到的棕色油状物与溶剂II混合，于0～40℃的条件下，添加盐酸进行成盐反应，在成盐反应的过程中维持其pH值至1.5～4.5，待反应结束后，搅拌析晶，过滤，干燥，得到杂质X；具体合成路线如下：3.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与催化剂的摩尔比为1:0.2～1.0，优选为1:0.4～0.8，更优选为1:0.4。4.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为4‑哌啶基吡啶或4‑二甲氨基吡啶，优选为4‑哌啶基吡啶。5.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物I与二乙胺的摩尔比为1:2～10，优选为1:4～8，更优选为1:4。6.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为70～80℃；反应时间为3～10小时，优选为4～8小时，更优选为5小时。7.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂I为甲苯、二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选为甲苯；所述化合物I与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL，优选为1:7～10g/mL，更优选为1:7g/mL。8.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，成盐反应温度为0～10℃；在成盐反应的过程中维持其pH值至2.0～4.0，优选地，维持其pH值至2.0。2CN113292512A权利要求书2/2页9.根据权利要求书2所述的盐酸阿考替胺杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂II为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；所述化合物II与溶剂I的质量体积比为1:5～20g/mL，优选为1:7～10g/mL，更优选为1:7g/mL。10.权利要求1所述的盐酸阿考替胺杂质在检测盐酸阿考替胺方面的应用。3CN113292512A说明书1/9页一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺杂质及其制备方法。背景技术[0002]功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)又称消化不良，是一种原发于胃和十二指肠区域的症状，是一种临床常见的症候群。根据罗马III诊断标准，常规检查未发现代谢性、系统性或器质性病变，在六个月时间里有三个月以上出现上腹痛、餐后饱胀不适、上腹灼烧感、早饱中的一项或者多项的症状，即为功能性消化不良。[0003]盐酸阿考替胺是由安斯泰来(Astellas)制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年2月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(FD)