一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735917A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202111055309.7(22)申请日2021.09.09(71)申请人无锡桑格尔生物科技有限公司地址214104江苏省无锡市锡山区安镇街道兖矿信达大厦A栋607室(72)发明人孙刚孙宏伟张玉芬张立山(74)专利代理机构北京酷爱智慧知识产权代理有限公司11514代理人刘志刚(51)Int.Cl.C07H15/12(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图9页(54)发明名称一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法(57)摘要本发明公开了一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(a)将5‑氮杂胞嘧啶核苷与1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，得到产物1；(b)将产物1与氨水进行水解反应，得到产物2；(c)将产物2进行脱硅处理，得到所述氨基甲酰基胍核苷；本发明制备方法通过5‑氮杂胞嘧啶核苷与1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，生成硅醚化的中间体，再进行氨水水解，脱硅处理，得到氨基甲酰基胍核苷；由于5‑氮杂胞嘧啶核苷的3’‑O和5’‑O被硅醚化保护，避免了呋喃糖变构成为吡喃糖的副反应，减少了吡喃糖结构的杂质生成，利于目标产物的分离提纯；此外，通过重结晶处理后能够进一步提高产物2的纯度。CN113735917ACN113735917A权利要求书1/1页1.一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)将5‑氮杂胞嘧啶核苷与1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚进行缩合反应，得到3’,5’‑O‑(1,1,3,3‑四异丙基‑1,3‑二硅氧烷)‑5‑氮杂胞嘧啶核苷，记为产物1；(b)将产物1与氨水进行水解反应，得到3’,5’‑O‑(1,1,3,3‑四异丙基‑1,3‑二硅氧烷)氨基甲酰基胍核苷，记为产物2；(c)将产物2进行脱硅处理，得到所述氨基甲酰基胍核苷。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应包括：将5‑氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚依次加入到Pyridine中，然后，在20～30℃、搅拌条件下反应15～30h。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述5‑氮杂胞嘧啶核苷、DMPA和1,3‑二氯‑1,1,3,3‑四异丙基二甲硅氧醚的质量比为1∶(0.008～0.015)∶(1.2～1.6)；所述5‑氮杂胞嘧啶核苷与Pyridine的质量体积比为24∶(160～240)。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)还包括：缩合反应结束后，旋蒸溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后，采用乙酸乙酯进行萃取，收集萃取液并浓缩，再将浓缩后的萃取液与萃取过程中不容的固体物混合，得到混合物；将混合物进行硅胶柱层析分离、干燥，得到产物1。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合体积比从5/95到10/90。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应包括：将产物1添加到四氢呋喃中，再在室温、搅拌条件下添加饱和氨水并持续搅拌2～6天。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述产物1与四氢呋喃的质量体积比为1∶(20～30)；所述产物1与饱和氨水的质量体积比为1∶(8～15)。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应结束后，旋蒸去除溶剂和氨气，再采用二氯甲烷进行萃取，收集萃取液并浓缩，再经硅胶柱层析分离、干燥，乙酸乙酯重结晶，得到产物2。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析分离方式为梯度洗脱，洗脱液为洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，混合体积比从5/95到10/90。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)包括：将产物2和氟化物置于有机溶剂中，室温搅拌3～12h，分离除杂后，得到所述氨基甲酰基胍核苷；所述氟化物选自氟化钾、氟化钠和氟化氢吡啶中的至少一种；所述有机溶剂为甲醇或THF。2CN113735917A说明书1/5页一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法技术领域[0001]本发明涉及氨基甲酰基胍核苷的制备技术领域，具体涉及一种氨基甲酰基胍核苷的制备方法。背景技术[0002]5‑氮杂胞嘧啶核苷临床上用于治疗乳腺癌、肠癌、黑色素瘤、急性粒细胞性白血病等有一定疗效。通过捕获DNA甲基转移酶特异性地抑制DNA甲基化。也是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并掺入RNA，通过破坏核酸顺利翻译而抑制蛋白质的生成，是一种基因表达、基因激活和沉默的重要调节