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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109369535A(43)申请公布日2019.02.22(21)申请号201811319156.0(22)申请日2018.11.07(71)申请人浙江东邦药业有限公司地址317016浙江省台州市浙江省化学原料药基地临海区块(72)发明人周军荣刘青喜王天立池瀛江东周雅霜(74)专利代理机构台州市方圆专利事务所(普通合伙)33107代理人林米良(51)Int.Cl.C07D231/40(2006.01)权利要求书2页说明书12页(54)发明名称一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法(57)摘要本发明涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的合成路线复杂和不易操作的问题,提供一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,该方法包括在缚酸剂存在下,将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应,得到中间产物式Ⅲ化合物;再在无机碱存在下,将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到式Ⅳ化合物;再与叠氮化合物进行Curtius重排反应得到式Ⅴ化合物;将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物。本发明具有原料易得和反应路线操作简单,且具有产物收率和纯度高的效果。CN109369535ACN109369535A权利要求书1/2页1.一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:A、在缚酸剂存在下,将式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷在有机溶剂中进行缩合反应,得到中间产物式Ⅲ化合物;其中,上述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物中的n相对应,所述n为0、1、2、3或4;B、在无机碱存在条件下,将式Ⅲ化合物进行酯水解反应得到相应的式Ⅳ化合物;C、将式Ⅳ化合物与叠氮化合物进行Curtius重排反应,得到式Ⅴ化合物;D、将式Ⅴ化合物与BocEDA进行缩合反应得到式Ⅰ化合物氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物;2.根据权利要求1所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤A中的所述三苯基卤代甲烷选自三苯基氯代甲烷和三苯基溴代甲烷中的一种或几种。3.根据权利要求1所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤A中所述缚酸剂选有机碱或无机碱;优选,所述缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡咯和哌啶中的一种或几种。4.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤A中所述有机溶剂为酮类溶剂,所述酮类溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮和甲基乙基酮中的一种或几种。5.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤C中所述叠氮化合物选自叠氮化钠或二苯基磷酰叠氮;优选,步骤C中所述Curtius重排反应在非质子溶剂中进行,所述非质子溶剂选自甲苯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和对二甲苯中的一种或几种。2CN109369535A权利要求书2/2页6.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤B中所述无机碱为无机碱水溶液,所述无机碱水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液。7.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤B中所述酯水解反应还加有醇类溶剂,所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一种或几种。8.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤A中所述缩合反应的温度为20℃~40℃;优选,步骤B中所述酯水解反应的温度为25℃~45℃。9.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤C中所述Curtius重排反应与步骤D中所述缩合反应的温度各自独立的选自50℃~70℃。10.根据权利要求1-3任意一项所述氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤A中所述式Ⅱ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1.0~1.5,所述式Ⅱ化合物与三苯基卤代甲烷的摩尔比为1:1.0~1.6;步骤C中所述式Ⅳ化合物与叠氮化合物的摩尔比为1:1.0~3.0;步骤D中所述式Ⅳ化合物与BocEDA的摩尔比为1:1.0~1.5。3CN109369535A说明书1/12页一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法,属于药物中间体合成技术领域。背景技术[0002]头孢洛扎硫酸盐是由AstellasPharma研制,并于2007年由CalixaTherapeutics获得其开发权。再于2009年12月CubistPharmaceuticals收购CalixaTherapeutics,获得头孢洛扎硫酸盐(又称为CXA-