一种帕罗韦德中间体的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114989067A(43)申请公布日2022.09.02(21)申请号202210839678.3(22)申请日2022.07.18(71)申请人苏州奥普拓新材料有限公司地址215123江苏省苏州市工业园区金鸡湖大道99号苏州纳米城西北区15栋202室(72)发明人陈晓高明军(74)专利代理机构天津佳盟知识产权代理有限公司12002专利代理师林玉慧(51)Int.Cl.C07D209/52(2006.01)权利要求书2页说明书19页(54)发明名称一种帕罗韦德中间体的合成方法(57)摘要本申请提供一种用于合成帕罗韦德中间体的方法，包括如下步骤：S1.混合式Ⅰ所示起始化合物6,6‑二甲基‑3‑氧杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮与含有氨基基团的化合物，反应以得到式Ⅱ所示化合物；S2.碱性条件下混合式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物，反应以得到式Ⅲ所示化合物；S3.式Ⅲ所示化合物通过两种不同的方法得到Ⅵ所示目标化合物。采用本申请的合成方法可有效合成6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，合成方法操作简单，成本低廉且得率高，适于工业化生产。CN114989067ACN114989067A权利要求书1/2页1.一种用于合成帕罗韦德中间体的方法，其中：帕罗韦德中间体为6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，所述方法的路径如下：；路径中，R1表示‑H或‑CH2Ph，R2表示‑Tos或‑Ms；所述方法具体包括如下步骤：S1.混合式Ⅰ所示起始化合物6,6‑二甲基‑3‑氧杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮与含有氨基基团的化合物，反应以得到式Ⅱ所示化合物；S2.碱性条件下混合式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物，反应以得到式Ⅲ所示化合物；S3.式Ⅲ所示化合物至少通过下述一种方法得到Ⅵ所示目标化合物：（1）方法1，式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，再与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示目标产物6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示目标产物；（2）方法2，式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液发生反应，再与氢氧化钠发生关环反应，生成产物，所生成的产物或直接为式Ⅵ所示目标产物6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷，或与氢气反应脱除R1后生成式Ⅵ所示目标产物。2.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤S1中含有氨基基团的化合物为苄胺或25%氨水。3.根据权利要求2所述的方法，其中：步骤S1中式Ⅰ所示的起始化合物与含有氨基基团的化合物的当量比为1：1‑1.05。4.根据权利要求1所述的方法，其中：步骤S2中含有磺酰基基团的化合物为对氯苯磺酰氯或甲磺酰氯。5.根据权利要求4所述的方法，其中：步骤S2中式Ⅱ所示化合物与含有磺酰基基团的化合物的当量比为1：0.95‑1.1。6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤S3中的方法1的路径如下：；2CN114989067A权利要求书2/2页步骤S3中的方法1包括如下步骤：S31(a).式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，生成式Ⅳa所示中间产物；S32(a).式Ⅳa所示中间产物与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成产物至少满足下述一种：（1）式Ⅳa中R1为‑H，与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应生成式Ⅵ所示目标产物；（2）式Ⅳa中R1为‑CH2Ph，与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应生成式Ⅴ所示化合物，进行步骤S33(a)操作；S33(a).步骤S32(a)所得产物式Ⅴ所示化合物与氢气发生脱除反应生成式Ⅵ所示目标产物6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷。7.根据权利要求6所述的方法，其中：步骤S31(a)中式Ⅲ所示化合物与氢氧化钠的当量比为1：1‑1.1；步骤S32(a)中式Ⅳa所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液的当量比为1：1‑1.1：1‑1.05。8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤S3中的方法2的路径如下：；步骤S3中的方法2包括如下步骤：S31(b).式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液反应，生成式Ⅳb所示化合物；S32(b).式Ⅳb所示化合物与氢氧化钠发生关环反应，生成产物至少满足下述一种：（1）式Ⅳb中R1为‑H，与氢氧化钠反应生成式Ⅵ所示目标产物；（2）式Ⅳb中R1为‑CH2Ph，与氢氧化钠反应生成式Ⅴ所示化合物，进行步骤S33(b)操作；S33(b).步骤S32(b)所得产物式Ⅴ所示化合物与氢气发生脱除反应生成式Ⅵ所示目标产物6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷。9.根据权利要求8所述的方法，其中：步骤S31(b)中式Ⅲ所示化合物与硼氢化钠和三氟化硼溶液的当量比为1：1‑1.1：1‑1.05；步骤S32(b)中式Ⅳb所示化合物