一种帕罗韦德中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114605492A(43)申请公布日2022.06.10(21)申请号202210351942.9(22)申请日2022.04.02(71)申请人弈柯莱生物科技（上海）股份有限公司地址200241上海市闵行区东川路555号乙楼3114室(72)发明人王品涛张冲田振华(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283专利代理师何敏清陈卓(51)Int.Cl.C07K5/062(2006.01)C07K1/02(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图3页(54)发明名称一种帕罗韦德中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种帕罗韦德中间体的制备方法。具体地，本发明公开了一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物I和化合物II进行反应，得到化合物III即可；当M为Li、Na或K时，化合物I和化合物II进行反应后，还包括与酸作用的步骤，得到化合物III。本发明的积极意义在于：该制备方法可具有如下优点，原料转化率高、收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。CN114605492ACN114605492A权利要求书1/2页1.一种化合物III的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物I和化合物II进行反应，得到化合物III即可；其中，M为H、Li、Na或K；当M为Li、Na或K时，化合物I和化合物II进行反应后，还包括与酸作用的步骤，得到化合物III。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)在所述的反应中，所述的溶剂为酯类溶剂或氯代烷烃溶剂；(2)在所述的反应中，所述的缩合剂为N,N'‑羰基二咪唑；(4)在所述的反应中，所述的反应的温度为‑10～30℃；(5)在所述的反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比为(0.7～1.3):1；(6)在所述的反应中，所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)；(7)在所述的反应中，所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比为0.03～1.5mol/L；(8)所述的化合物II的M为Li或H；(9)所述的制备方法还包括分离纯化的步骤，所述分离纯化包括步骤(a)萃取，(b)浓缩，(c)重结晶。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)在所述的反应中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或醋酸异丙酯；(2)所述氯代烷烃溶剂为二氯甲烷；(3)在所述的反应中，所述的化合物II与所述的化合物I的摩尔比为0.875:1；(4)在所述的反应中，所述的化合物I与所述的缩合剂的摩尔比为1:1；(5)在所述的反应中，所述的化合物I与溶剂的摩尔体积比为0.22mol/L；(6)所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯；(7)所述的重结晶采用乙醇和水混合溶剂。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的反应中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的反应中，所述化合物III的制备方法包括以下步骤：步骤1：溶剂中，将所述的化合物I与所述缩合剂进行缩合反应，得到中间体混合物1；步骤2：将所述的化合物II与所述的中间体混合物1进行取代反应，即可。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)步骤1中，将所述缩合剂与一部分溶剂混合，得含缩合剂的溶液；将所述的化合物I与另一部分溶剂混合，得的含化合物I的溶液，将所述的含化合物I的溶液加入所述含缩合剂的溶液进行缩合反应；2CN114605492A权利要求书2/2页(2)在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的反应时间为1～5小时；(3)在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的反应时间为20～48小时；(4)步骤1中，所述缩合反应的温度为‑10‑30℃；(5)步骤2中，所述取代反应的温度为10‑30℃。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)所述的含化合物I的溶液中，化合物I的浓度为0.07～1.0mol/L；(2)所述的含缩合剂的溶液中，缩合剂的浓度为0.07～1.0mol/L；(3)在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的反应时间为3小时；(4)在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的反应时间为40小时；(5)在所述的反应中，步骤1中，所述的缩合反应的温度为‑5℃或25℃；(6)在所述的反应中，步骤2中，所述的取代反应的温度为25℃。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其满足下述条件的一种或多种：(1)所述的含化合物I的溶液中，化合物I的浓度为0.44mol/L或0.88mol/L；(2)所述的含缩合剂的溶液中，缩合剂的浓度为0.29mol/L或0.44mol/L。9.