帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115322136A(43)申请公布日2022.11.11(21)申请号202210993733.4(22)申请日2022.08.18(71)申请人北京京宇复瑞科技集团有限责任公司地址100161北京市丰台区西四环南路35号院1号楼2层2106室(72)发明人王复平王学民田志国(74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙)11201专利代理师于腾昊(51)Int.Cl.C07D209/52(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图2页(54)发明名称帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种帕罗韦德和波普瑞韦中间体制备式(V)所示的化合物的方法。所述方法包括：将式(I)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(II)所示的化合物；将所述式(II)所示的化合物进行消除反应，得到式(III)所示的化合物；将所述式(III)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(V)所示的化合物；其中，所述式(II)所示的化合物中的R为羟基的保护基团。该方法的合成路线短且反应条件温和，具有操作简单和对设备无特殊的要求等优点，易于实现规模化生产；并且，合成的式(I)所示的化合物具有收率高及手性纯度高等优点。CN115322136ACN115322136A权利要求书1/3页1.一种制备式(V)所示的化合物的方法，其特征在于，包括：将式(I)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(II)所示的化合物；将所述式(II)所示的化合物进行消除反应，得到式(III)所示的化合物；将所述式(III)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(V)所示的化合物；其中，R为羟基保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟基保护反应是通过如下方式实现的：将所述式(I)所示的化合物与第一碱和羟基保护试剂进行第一混合处理，得到所述式(II)所示的化合物；任选地，所述第一混合处理是在20～30℃条件下进行3～6小时；任选地，所述羟基保护试剂包括选自甲磺酰氯、对氯苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯中的至少之一；任选地，R为任选地，所述第一碱包括选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯和三乙烯二胺中的至少之一；任选地，所述式(I)所示的化合物、第一碱和羟基保护试剂的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)，优选为1.0：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一混合处理之前，预先将所述式(I)所示的化合物溶于第一溶剂中；任选地，所述第一溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的至少之一。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述消除反应之前，预先将第一混合处理产物和第一酸进行第二混合处理；将第二混合处理产物的有机相依次进行洗涤、干燥和浓缩处理后，得到所述式(II)所示的化合物；任选地，所述第一酸为柠檬酸溶液，优选为质量百分数为5～30％的柠檬酸溶液。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述消除反应是通过如下方式实现的：将所述式(II)所示的化合物与第二碱进行第一加热处理；将第一加热处理产物与甲基化试剂进行第三混合处理，得到所述式(II)所示的化合物；任选地，所述第一加热处理是在30～50℃条件下进行3～6小时；任选地，所述第三混合处理是在室温条件下进行的；2CN115322136A权利要求书2/3页任选地，所述第二碱包括选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯和三乙烯二胺中的至少之一；任选地，所述甲基化试剂包括选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的至少之一；任选地，所述式(II)所示的化合物、第二碱和甲基化试剂的摩尔比为1.0：(1.0～4.0)：(0.6～2.0)，优选为1.0：(2.0～3.0)：(0.8～1.5)。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一加热处理之前，预先将所述式(II)所示的化合物溶于第二溶剂中；任选地，所述第二溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的至少之一。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述环丙烷化反应之前，预先将第三混合处理产物和第二酸进行第四混合处理；将第四混合处理产物的有机相依次进行洗涤、干燥和浓缩处理后，得到所述式(III)所示的化合物；任选地，所述第二酸为柠檬酸溶液，优选为质量百分数为5～30％的柠檬酸溶液。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环丙烷化反应是通