一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115108965A(43)申请公布日2022.09.27(21)申请号202210835356.1(22)申请日2022.07.15(71)申请人上海再启生物技术有限公司地址201612上海市松江区民益路201号7幢(72)发明人张欣熊锋刘永榜魏菱代少先(51)Int.Cl.C07D209/52(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，属于药物合成领域。以L‑焦谷氨酸为原料，经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应，还原反应和脱保护成盐反应后得到。本发明采用L‑焦谷氨酸原料出发，降低了原料成本，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。CN115108965ACN115108965A权利要求书1/2页1.一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：包括以下步骤：以L‑焦谷氨酸为原料，经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应、还原反应和脱保护成盐反应，得到(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐。2.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步操作为，L‑焦谷氨酸与原甲酸三酯在路易斯酸催化剂下反应，得到化合物1。3.根据权利要求2所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三苯酯等；路易斯酸催化剂选自ZnCl2、BPh3、B(OCH2CF3)3、B(C6F5)3中的一种或几种。4.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步操作为，化合物1与Boc2O或卤化苄，在催化剂存在下有机溶剂中反应，得到化合物2。5.根据权利要求4所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚；化合物1与Boc2O或卤化苄摩尔比为1:1‑1.5；催化剂选自DMAP或K2CO3。6.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步操作为，化合物2与苯甲砜在有机溶剂中，加入去质子试剂反应，得到化合物3。7.根据权利要求6所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：去质子试剂选自氢化钠、氢化钾、正丁基锂或LDA；有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚；化合物2、苯甲砜与去质子试剂摩尔比为1:1‑1.6:1.5‑2.5。8.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯2CN115108965A权利要求书2/2页盐酸盐的制备方法，其特征在于：第四步操作为，化合物3与三异丙基亚砜四氟硼酸盐在极性非质子溶剂中，加入去质子试剂反应，生成环丙烷化合物4。9.根据权利要求8所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：极性非质子溶剂选自DMSO、DMF、二氧六环或NMP；去质子试剂选自氢化钠或氢化钾；化合物3、去质子试剂与三异丙基亚砜四氟硼酸盐摩尔比为1:1.1‑2:1‑1.8。10.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第五步操作为，化合物4在BPh3或B(C6F5)3催化下，与硼烷发生还原反应，得到化合物5；第六步操作为，将化合物5在酸性条件下，醇类溶剂中脱保护，得到(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐。3CN115108965A说明书1/8页一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，具体涉及(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己基‑2‑羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于药物合成化学领域。背