一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114702471A(43)申请公布日2022.07.05(21)申请号202210493005.7(22)申请日2022.05.07(71)申请人大连万福制药有限公司地址116318辽宁省大连市长兴岛经济区峦秀路50号申请人北京世纪迈劲生物科技有限公司(72)发明人潘刚方典军魏克思付朋倪妮高业枝孙庆发(74)专利代理机构大连星海专利事务所有限公司21208专利代理师杨翠翠(51)Int.Cl.C07D307/93(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法(57)摘要一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法,其属于医药中间体的技术领域。该方法在氧化制备中间体时引用凝胶钴盐作为催化剂，用空气提供氧源，将该步的反应产率提高到95%以上；代替高锰酸钾、臭氧氧化，降低了反应的危险性，提高了收率，简化了处理过程，同时也降低了对设备的要求。而且新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。经此中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。该方法降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。该合成路线具有产率大幅度提高，降低成本、提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。CN114702471ACN114702471A权利要求书1/1页1.一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法，其特征在于：该工艺包括以下步骤：(1)化合物1中：X为‑Cl或‑CF3，Y为‑OH、‑OR或卤素；在三口烧瓶中加入乙酸乙酯、化合物1和凝胶钴盐催化剂，搅拌均匀降温到20‑25℃，以2‑5L/min的流量开始通入空气进行反应5‑8h，停止通空气，过滤；凝胶钴盐催化剂占化合物1用量的重量百分比为3‑8％；浓缩有机层至无馏分，向反应液中加入氢氧化钠水溶液，控制pH大于12；升温反应液至50～60℃，搅拌反应两小时，反应结束，降温反应液至20～25℃，向反应液中滴加盐酸溶液至pH到1，搅拌、萃取、水洗，浓缩有机层，得到粗品3，3‑二甲基‑1，2‑环丙烷二羧酸；(2)依次向反应瓶中投入3，3‑二甲基‑1，2‑环丙烷二羧酸、醋酸酐和醋酸钠，3，3‑二甲基‑1，2‑环丙烷二羧酸：醋酸酐的摩尔比为1:1‑1.2，3，3‑二甲基‑1，2‑环丙烷二羧酸与醋酸钠的重量比10:5‑15；然后升温反应液至170℃进行反应，升温过程中边反应边蒸馏出反应生成的醋酸，3‑5h后反应结束，降温至50‑70℃，减压蒸馏至无馏分，得到粗品卡龙酸酐；然后加入甲苯和石油醚进行重结晶，得到纯品卡龙酸酐。2.根据权利要求1所述的一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法，其特征在于：所述化合物1为功夫酸、二氯菊酸乙酯或二氯菊酰氯。3.根据权利要求1所述的一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法，其特征在于：所述凝胶钴盐催化剂的制备方法为将氧化铝加入到磷酸水溶液中，进一步加入三乙胺和四乙氧基硅，搅拌、烘干；高压釜中170‑190℃晶化，加入去离子水、搅拌、过滤、干燥、煅烧，得到凝胶粉末；将钴盐溶解并升温至80‑100℃，分批加入凝胶粉末，反应10‑12h，过滤、干燥，得到凝胶钴盐催化剂。2CN114702471A说明书1/5页一种绿色合成帕罗韦德中间体卡龙酸酐的方法技术领域[0001]本发明涉及研发一种高效合成帕罗韦德中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。背景技术[0002]帕罗韦德中间体卡龙酸酐，又叫6，6‑二甲基‑3‑氧杂双环[3.1.0]己烷‑2，4‑二酮，是一种医药中间体，主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir的合成。Boceprevir是没改过先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂。同时卡龙酸酐做为新冠药物帕罗韦德的重要中间体，在全球新冠病毒大爆发的背景下，具有非常可观的市场，同时对感染新冠病毒的治疗起到了积极的作用。[0003]现有技术中常用的氧化反应为：[0004][0005]传统的工艺方法中反应使用高锰酸剂或者臭氧进行氧化，对反应环境影响较大，且反应的安全系数低，反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生大量费水和大量有机溶剂等污染物，对环境的危害较大，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此该流程中的步骤需要得到改进和优化。发明内容[0006]本发明的目是在氧化反应时，通过引用一种新型凝胶钴盐作为催化剂，以空气代替臭氧或高锰酸钾做为氧化剂进行氧化反应，对于新型凝胶钴盐这种催化剂，可以在常温常压的空气氛围下进行氧化，可以将该步的反应产率提高到95％以上。同时该催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免催化剂