一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110804082A(43)申请公布日2020.02.18(21)申请号201911166718.7(22)申请日2019.11.25(71)申请人中国医学科学院医药生物技术研究所地址100050北京市东城区天坛西里1号(72)发明人王玉成王菊仙何红伟牛伟萍牛伟晓张国宁朱梅王明华(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人刘潇(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)A61P1/16(2006.01)权利要求书4页说明书18页(54)发明名称一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及医药合成技术领域，提供了一种胆酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的胆酸类衍生物具有显著抑制肝细胞凋亡作用，可以有效抑制由甘氨鹅去氧胆酸诱导的肝细胞损伤，部分衍生物抑制率优于阳性对照牛磺熊去氧胆酸；本发明提供的胆酸类衍生物为肝脏保护类药物的研发提供了参考，在制备肝脏保护类药物方面有广阔的应用前景。CN110804082ACN110804082A权利要求书1/4页1.一种胆酸类衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：式I中：R1为下列基团中的任意一种：H；R2为下列基团中的任意一种：H、-CH2CH3；R3为下列基团中的任意一种：H；R1’为下列基团中的任意一种：H；R2’为下列基团中的任意一种：H、-CH2CH3；R3’为下列基团中的任意一种：H；Y为下列基团中的任意一种：n1＝1～10，Ra＝H，CH3、n2＝1～8，Rb＝H，CH3、n＝1～8。2.权利要求1所述胆酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：当R1与R1’相同，R2与R2’相同，R3与R3’相同，Y为以下基团时，n1＝1～10，Ra＝H，CH3、2CN110804082A权利要求书2/4页n2＝1～8，Rb＝H，CH3；所述胆酸类衍生物的制备方法包括以下步骤：(1)在缩合剂作用下，将式A所示结构的化合物和N-羟基琥珀酰亚胺进行反应，得到具有式1-1所示结构的中间体；(2)将具有式1-1所示结构的中间体、化合物Y1和溶剂混合进行反应，得到胆酸类衍生物；所述化合物Y1具有以下结构中的一种：n1＝1～10，Ra＝H，CH3、n2＝1～8，Rb＝H，CH3；当R1与R1’相同，R2与R2’相同，R3与R3’相同，Y为以下基团时：n＝1～8；所述胆酸类衍生物的制备方法包括以下步骤：(i)在催化剂作用下，将式A所示结构的化合物和3，4-二氢-2H-吡喃、进行反应，得到具有式2-1所示结构的中间体；(ii)在HOBT、EDCI和DBU作用下，将具有式2-1所示结构的中间体和化合物Y2进行缩合反应，得到具有式2-2所示结构的中间体；3CN110804082A权利要求书3/4页所述化合物Y2具有以下结构中的一种：n＝1～8；(iii)将所述具有式2-2所示结构的中间体和对甲苯磺酸吡啶鎓盐在溶剂中进行反应，得到胆酸类衍生物；当R1与R1’不相同和/或R2与R2’不相同和/或R3与R3’不相同时，所述胆酸类衍生物的制备方法包括以下步骤：(a)在缚酸剂作用下，将式A所示结构的化合物或式B所示结构的化合物和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯进行反应，分别得到具有式3-1所示结构的中间体和具有式4-1所示结构的中间体；(b)在HOBT、EDCI和DBU作用下，将具有式3-1所示结构的中间体和具有式C所示结构的化合物进行缩合反应，得到具有式3-2所示结构的中间体；4CN110804082A权利要求书4/4页其中Y基团和式I中相同；(c)在氢气环境以及Pd/C催化剂作用下，将具有式3-2所示结构的中间体在乙醇中进行氢化反应，得到具有式3-3所示结构的中间体；(d)在HOBT、EDCI和DBU作用下，将具有式4-1所示结构的中间体和具有式3-3所示结构的中间体进行反应，得到具有式3-4所示结构的中间体；(e)将具有式3-4所示结构的中间体和氟化氢吡啶在溶剂中进行反应，得到胆酸类衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的缩合剂包括N-(3-二甲基酰胺基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应的温度为0～60℃，时间为1～24h；所述步骤(2)中反应的温度为0～60℃，时间为1～10h。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中的催化剂包括对甲苯磺酸一水合物、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和双(三甲基硅基)硫酸酯、高氯酸和四氯硅烷中的一种或几种。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(i)中反应的温度为室温，时间