一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110563611A(43)申请公布日2019.12.13(21)申请号201910885618.3C07C47/37(2006.01)(22)申请日2019.09.19C07C41/30(2006.01)C07C43/192(2006.01)(71)申请人中国医学科学院医药生物技术研究C07C67/343(2006.01)所C07C69/78(2006.01)地址100010北京市东城区天坛西里1号C07C51/09(2006.01)(72)发明人王玉成游学甫王菊仙杜潇楠C07C65/28(2006.01)王明华朱梅张国宁C07C269/06(2006.01)(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569C07C271/22(2006.01)代理人刘潇C07C231/12(2006.01)C07C235/42(2006.01)(51)Int.Cl.C07C259/06(2006.01)C07D295/195(2006.01)C07D295/155(2006.01)A61P31/04(2006.01)C07C45/29(2006.01)权利要求书3页说明书17页(54)发明名称一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及酶抑制剂技术领域，尤其涉及一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的异羟肟酸类衍生物中的异羟肟酸基团与LpxC酶活性区域中的活性锌离子螯合，且含有与LpxC酶中的疏水通道结合的疏水侧链，上述两个方面内容保证了异羟肟酸类衍生物对LpxC具有较好的杀菌活性和较低的毒性；本发明还提供了所述异羟肟酸类衍生物的制备方法，所述制备方法反应时间短，收率高。CN110563611ACN110563611A权利要求书1/3页1.一种异羟肟酸类衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：式Ⅰ中，X为Y为Z为其中，当Y和Z同时为时，X不包括2.如权利要求1所述的异羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述X为所述Y为所述Z为3.权利要求1或2所述的异羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、戴斯-马丁氧化剂和二氯甲烷混合，进行氧化反应，得2CN110563611A权利要求书2/3页到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、三苯基膦、四溴化碳和二氯甲烷混合，进行Corey-Fuchs反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式a所示结构的化合物、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行Sonogashira偶联反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；将具有式Ⅴ所示结构的化合物、四氢呋喃和氢氧化钠溶液混合，进行水解反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；将具有式Ⅵ所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和N，N-二甲基甲酰胺混合，进行缩合反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、甲醇和氯化氢气体混合，进行脱Boc保护反应，得到具有式Ⅷ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅷ所示结构的化合物、羟胺水溶液和异丙醇混合，进行取代反应，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物；4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和戴斯-马丁氧化剂的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述氧化反应的温度为室温，所述氧化反应的时间为2～8h。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、三苯基膦和四溴化碳的摩尔比为1：(3.8～4.2)：(1.8～2.2)；所述Corey-Fuchs反应的温度为-20～-78℃。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、Pd2(dba)3、具有式a所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比为1：(0.02～0.04)：(1.8～2.2)：(2.8～3.2)；所述Sonogashira偶联反应的温度为75～85℃，所述Sonogashira偶联反应的时间为6～10h。7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的摩尔比为1：(8～12)；3CN110563611A权利要求书3/3页所述水解反应的温度为室温，所述水解反应的时间为6～10h。8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、(S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸甲酯、二异丙基乙胺和2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(3.8～4.2)