组氨酸类衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115368344A(43)申请公布日2022.11.22(21)申请号202211004712.1(22)申请日2022.08.22(71)申请人湖北科技学院地址437000湖北省咸宁市咸宁大道88号(72)发明人吴诗徐傲梁梓健郭丽媛黄胜堂王诗李倩(74)专利代理机构武汉明正专利代理事务所(普通合伙)42241专利代理师刘璐(51)Int.Cl.C07D403/12(2006.01)C07D401/14(2006.01)C07D405/14(2006.01)C07D409/14(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书2页说明书11页附图1页(54)发明名称组氨酸类衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及组氨酸类衍生物及其制备方法和应用。本发明先通过叔丁氧羰基(Boc)对组氨酸的2‑氨基进行保护，再进行咪唑N的烷基化方法合成中间产物，接着与2‑氰基吡咯烷或3,3‑二氟吡咯烷酰化生成肽键，最后脱去Boc成盐，经四步反应合成了目标产物组氨酸类衍生物，不仅反应条件温和、合成路线简短，而且获得的目标产物纯度及收率均较高。本发明首次创造性的设计合成出一类结构新颖的组氨酸类衍生物，其在本领域和现有文献中尚未被报道，且其中的较多化合物表现出对正常小鼠有降糖活性，可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。本发明所述组氨酸类衍生物的结构式如下：CN115368344ACN115368344A权利要求书1/2页1.组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐，其特征在于，其结构式如下：其中，R选自：①甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、特戊基或羟乙基；②环丙基、环丙甲基、环丁基、环丁甲基、环戊基、环戊甲基、环己基或环己甲基；③苄基、苯基、有取代的苄基或有取代的苯基，其中取代基为单取代、二取代、三取代，取代基选用氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、叔丁基、甲酰胺基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基；④苯乙基或苯乙酰基；⑤‑CH2R4，其中R4为杂环，杂环选用呋喃、噻吩、吡啶及带有取代基的呋喃、噻吩或吡啶，其中取代基选用氟原子、氯原子或甲基；R1选自氢，R2和R3选氟原子；R1选氰基，R2和R3选氢原子或氟原子。2.权利要求1所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：即首先通过叔丁氧羰基对组氨酸的氨基进行保护，再在强碱作用下与卤代烃反应合成中间产物III，接着与2‑氰基吡咯烷或3,3‑二氟吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物V，最后去保护基团并成盐合成了目标产物VI，式中R、R1、R2和R3的定义同权利要求1。3.根据权利要求2所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)式Ⅰ化合物L‑组氨酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和1,4‑二氧六环，用4mol/LNaOH水溶液，调节反应混合物的pH为10‑12，再加入二碳酸二叔丁酯，反应混合物在常温条件下搅拌9‑12小时，减压浓缩反应混合物，加水适量，用KHSO4饱和水溶液(pH＝4)处理生成式Ⅱ所示化合物，减压去除溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物得到式Ⅱ所示化合物；2CN115368344A权利要求书2/2页2)N‑烷基化反应：NaH用无水的苯洗涤后在真空状态下干燥至粉末状态，在N2保护下，再加入式Ⅱ所示化合物，降温至‑5℃‑25℃后缓慢滴入无水的DMF或CH3CN反应30‑60分钟，再加入卤代烃，保持‑0℃‑25℃反应5～10小时，加入甲醇适量淬灭反应，除去溶剂后柱层析[洗脱剂V(DCM):V(CH3OH)＝5‑9:1]，得到固体化合物Ⅲ；3)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅲ所示化合物，再加入式IV所示化合物，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在‑5℃下，搅拌10‑30分钟，加入T3P，在0‑20℃下反应10‑20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式V所示化合物；4)脱保护反应：式V所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30‑60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，得到的产品抽真空干燥得到式VI所示化合物。4.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述L‑组氨酸与二碳酸二叔丁酯的用量比例为1mmol：2mmol。5.根据权利要求3所述的组氨酸类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述NaH、式Ⅱ所示化合物及卤代烃的用量比例为3mmol：1mmol：(2～