2022年医药CAR-T行业发展现状及竞争格局分析.docx

2022年医药CAR-T行业发展现状及竞争格局分析1.CAR-T疗法简介：调动自身免疫系统，作用机制独特CAR-T疗法，全称为ChimericantigenreceptorTcells，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造过的，可以表达特定T细胞受体，用于免疫治疗的一类T细胞。CAR-T中的嵌合抗体给予了改造后的T细胞识别特定蛋白的能力，嵌合一词的解释是因为其抗体既具有抗原识别功能也具有T细胞激活功能。CAR-T细胞源既可以是CD4+也可以是CD8+，两种细胞类型的比例为1:1，可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T细胞可以来源于患者自身血液中的T细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的T细胞（异体）。为安全起见，CAR-T细胞被设计为仅对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而健康细胞上不表达。在注入患者体内后，CAR-T细胞与癌细胞上的目标抗原接触时，CAR-T细胞被激活，然后继续增殖并具有细胞毒性。CAR-T细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫效应器发挥作用。CAR-T细胞可以从患者自己的血液中制造，称为自体治疗，也可以从健康供体的血液中制造，称为同种异体治疗。目前上市的稳定安全的疗法均为自体治疗，同种异体治疗是CAR-T研究的一个热门方向。生产CAR-T细胞的第一步是从人体血液中分离T细胞。在称为白细胞单采术（Leukapheresis）的过程中，使用血细胞分离器分离白细胞。然后分离和收集外周血单核细胞(PBMC)。然后将白细胞单采的产物转移到细胞处理中心。在细胞处理中心，特定的T细胞受到刺激，使其积极增殖并大量扩增。为了推动它们的扩增，T细胞通常用抗CD3、抗CD28抗体或是IL-2处理。扩增的T细胞经过纯化，通过逆转录病毒载体（通常是或慢病毒载体(Lentiviralvectors)），进行基因转导。因为载体的U3区域的部分缺失，技术的安全性能够得到保证。新型的基因编辑工具CRISPR/Cas9也能实现将CAR基因整合到基因组中的特定位点。经过培养，达到适合给药的细胞数后，放臵在含有二甲基亚砜（DMSO）的细胞冻存液中，然后在液氮环境下运输到治疗地点进行给药治疗。患者在接受CAR-T治疗前，一般会在2-7天前接受淋巴细胞清除化疗（lymphodepletion），目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于T细胞扩增的免疫微环境，防止免疫排斥，消耗体内白细胞数量，产生更多的细胞因子，腾出更多资源促进促进工程化CAR-T细胞的扩增。在临床应用方面，目前CAR-T疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。CD19仍然是最流行的抗原靶点，其次是BCMA。2016年后开始探索其他抗原如CD20。目前上市的产品均是针对CD19和BCMA靶点。第一个获批的治疗方法靶向CD19，该抗原广泛存在于B细胞癌症例如急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。更多针对其他血癌抗癌抗原的CAR正在研究阶段，包括难治性霍奇金淋巴瘤中的CD30；急性髓性白血病(AML)中的CD33、CD123和FLT3；和多发性骨髓瘤中的BCMA。除癌症外，尚在研究阶段的CAR-TReg细胞可能具有对特定抗原的耐受性，可用于治疗器官移植或狼疮等风湿性疾病。2.CAR-T局限性与安全性回顾相比于血液瘤，CAR-T在实体瘤中的应用有限。在实体瘤中，因其异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。CAR-T细胞也不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制T细胞活性。尽管目前没有针对实体瘤的CAR-T产品上市，在临床研究阶段部分产品有了不错的进展。科济药业的CT041为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品，在治疗胃肠道瘤中取得优秀的结果。今年5月9日，来自北大肿瘤医院的沈琳教授团队在NatureMedicine上公布了CT041的I期期中分析结果，整体ORR和DCR达到48.6%和73.0%，在胃癌患者中ORR和DCR达到了57.1%和75.0%。此前CT041已获得FDA授予的“孤儿药”资格认定，“再生医学先进疗法”（RMAT）资格认定，EMA授予的“PRIME”认定。CAR-T疗法常见的副作用包括细胞因子释放综合征和神经毒性因为技术相对新，也缺乏长期的安全数据。当靶向的抗原在健康的组织上表达时，例如表达CD19的健康B细胞，会产生脱靶效应。常见的细胞因子释放综合征（Cytokinereleasesyndrome,CRS），是一种免疫系统被过度激活的疾病，与CAR-T相互作用后，巨噬细胞被激活，从而分泌趋化因子、细胞因子以及招募更多机体内的免疫效应器，进一步激活CAR-T，加剧机体的炎症反