一种N,N`-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105524001A(43)申请公布日2016.04.27(21)申请号201510110290.X(22)申请日2015.03.13(71)申请人山东艾孚特科技有限公司地址273500山东省济宁市邹城市太平镇邹城工业园区(72)发明人高爱红冯维春张剑文纪晓红刘丽秀刘茂岭王立芹(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人贾波(51)Int.Cl.C07D241/08(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种N,N`-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法(57)摘要本发明公开了一种N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法，以4-乙基-2,3-双氧哌嗪为原料，将其与金属钠反应得4-乙基-2,3-双氧哌嗪钠盐，所得钠盐在催化剂存在下与三光气反应，得N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）。本发明以4-乙基-2,3-双氧哌嗪为原料，采用金属钠作为剥氢试剂将双氧哌嗪变为钠盐，完全杜绝了三甲基氯硅烷的使用，副反应少，产品纯度高，不产生大量含硅废水，节约了后处理成本，大大地降低了“三废”治理成本，操作简单，路线简洁，符合清洁化生产宗旨，更适合产业化。CN105524001ACN105524001A权利要求书1/1页1.一种N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法，其特征是：以4-乙基-2,3-双氧哌嗪为原料，将其与金属钠反应得4-乙基-2,3-双氧哌嗪钠盐，所得钠盐在催化剂存在下与三光气反应，得N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：金属钠与4-乙基-2,3-双氧代哌嗪的物质的量的比值为0.95～1：1，优选:1：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：4-乙基-2,3-双氧哌嗪与金属钠在有机溶剂中进行反应。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为乙二醇二甲醚、二氧六环或甲苯。5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征是：4-乙基-2,3-双氧哌嗪与金属钠在25～83℃下进行反应，优选在83℃下进行反应。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：三光气与4-乙基-2,3-双氧代哌嗪的物质的量的比值为1:6～6.6。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：催化剂与4-乙基-2,3-双氧代哌嗪的物质的量的比值为0.01～0.1:1，优选0.01:1。8.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征是：所述催化剂为咪唑或三乙胺，优选咪唑。9.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征是：4-乙基-2,3-双氧哌嗪钠盐与三光气在-15～15℃下进行反应，优选在5℃下进行反应。10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征是：4-乙基-2,3-双氧哌嗪钠盐与三光气反应后的反应液进行以下后处理：将反应液浓缩除去有机溶剂，加入重结晶试剂溶解，过滤除去不溶物，所得滤液用活性炭脱色后浓缩析晶，所得晶体干燥，得N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）；所述重结晶试剂为乙醇、异丙醇、异丁醇或四氢呋喃，优选为异丙醇。2CN105524001A说明书1/4页一种N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种HO-EPCP中间体的制备方法，具体涉及一种N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）的制备方法，属于有机合成技术领域。背景技术[0002]头孢菌素是第三代头孢类抗生素的代表，广谱抗菌，为抗绿脓杆菌的一线药物，在国际和国内都具有巨大的市场，N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）与D(-)-对羟基苯甘氨酸缩合即可制备头孢哌酮（先锋必）、哌拉西林钠的重要中间体HO-EPCP。关于HO-EPCP合成多以N-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯（简写为EOCP）路线报道居多，如CN101508679B、CN1446807A、JP59036668A、DE215194001、GB15008062均报道了以N-乙基双氧哌嗪与三光气为原料，在三甲基氯硅烷、三乙胺存在下发生甲酰化反应制备N-乙基双氧哌嗪酰氯（以下简称双氧哌嗪酰氯），再与对羟基苯甘氨酸缩合得HO-EPCP的工艺方法，工艺路线如下：上述路线存在诸多问题：1、使用大量的三光气和三甲基氯硅烷为原料，双氧哌嗪酰氯易水解，需要操作环境严格无水；2、双氧哌嗪酰氯不稳定而且活性较强，因此反应需低温进行；3、双氧哌嗪酰氯难以分离提取，导致副产增多，增加了后处理相应的设备和动力设施。[0003]研究发现N,N'-碳酰基-双-（4-乙基-2,3-双氧哌嗪）与D(-)-对羟基