N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110799497A(43)申请公布日2020.02.14(21)申请号201880035373.9(74)专利代理机构上海胜康律师事务所31263代理人李献忠张静(22)申请日2018.05.31(51)I(30)优先权数据nt.Cl.PCT/EP2017/0632872017.06.01EPC07D211/46(2006.01)A61K31/445(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P3/06(2006.01)2019.11.28A61P35/00(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2018/0643652018.05.31(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/220131EN2018.12.06(71)申请人爱杜西亚药品有限公司地址瑞士阿施维尔(72)发明人维特尔·奥利韦拉伊万·波戈雷利克吉恩-保罗·鲁杜伊特权利要求书3页说明书23页附图1页(54)发明名称N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型(57)摘要本发明涉及[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)-哌啶-3,4,5-三醇的结晶型、其制备方法、含有此结晶型的医药组合物、及其作为药剂，尤指作为糖脂生物合成抑制剂的用途。CN110799497ACN110799497A权利要求书1/3页1.一种化合物[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇的结晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、17.7°及21.5°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的CuKα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。2.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其中该X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、14.8°、17.7°及21.5°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的CuKα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。3.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其中该X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、13.4°、14.8°、16.8°、17.7°、19.4°、21.5°、22.1°及24.2°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的CuKα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。4.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其基本上显示如图1中所绘示的该X-射线粉末衍射图案。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型显示在约130℃下出现吸热熔融峰，如藉由差示扫描量热法所测定。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有粒径分布的颗粒组成，其中D50等于或大于50μm。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有粒径分布的颗粒组成，其中D50为约50μm至约150μm；且D90为约100μm至约400μm。8.一种制备如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型的方法，其中该方法包含：I)步骤1，其包含：i.制备化合物在异丙醇中的溶液，其中优选使用相对于化合物的重量约100ww％至140ww％的异丙醇；ii.将该溶液升温至约45℃至60℃；xii.添加无水丙酮，其中添加相对于化合物的重量约450ww％至550ww％且其中该丙酮系在约30min期间添加；iii.将所获得的溶液以恒定速率冷却至约-5℃至+5℃；2CN110799497A权利要求书2/3页iv.在约0℃下搅动1小时至3小时；v.藉由固体-液体分离法分离产物；vi.用无水丙酮洗涤固体，其中使用相对于化合物的重量约250ww％至300ww％的丙酮；及vii.干燥；及II)步骤2，其包含：i.在约45℃下，将该第一结晶步骤的产物溶解于相对于化合物的重量约200ww％至250ww％的甲醇中；ii.经活性碳过滤；iii.用相对于化合物的重量约90ww％的甲醇洗涤该活性碳；iv.在真空下浓缩溶液；v.将前一步骤的蒸馏残余物溶解于相对于化合物的重量约60ww％至65ww％的甲醇及约4ww％至8ww％的水中；vi.将溶液升温至约55℃至58℃；vii.在约25min至45min期间添加约200ww％至220ww％的乙酸乙酯，同时使温度维持在约55℃至58℃之间；viii.将所得悬浮液以恒定速率冷却至约-5℃至+5℃；ix.在约0℃下搅动1.5小时至3小时；x.藉由固体-液体分离法分离产物；xi.用乙酸乙酯将固体洗涤两次；其中尤指使用相对于化合物的重量约35ww％至55w