可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114891196A(43)申请公布日2022.08.12(21)申请号202210514422.5A61L27/58(2006.01)(22)申请日2022.05.12(71)申请人珠海麦得发生物科技股份有限公司地址519031广东省珠海市横琴新区粤澳合作中医药科技产业园豆蔻路36号2栋103室(72)发明人戴宏海宋春艳殷杰吕金艳余柳松司徒卫(74)专利代理机构北京市显杨律师事务所16053专利代理师唐玉刚(51)Int.Cl.C08G63/91(2006.01)C08G63/06(2006.01)A61L27/18(2006.01)权利要求书2页说明书17页(54)发明名称可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途(57)摘要本发明公开可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯及其制备方法和用途。其中制备方法包括有机体系降解步骤和水性体系降解步骤，有机体系降解步骤包括使PHA原料与有机溶剂混合溶解，升温反应后加入水得到纯度达到99.90％以上的8‑20万道尔顿的第一降解物；使第一降解物在水性体系中溶解下进一步降解得到重均分子量为0.1‑2.5万道尔顿的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯。本发明解决了现有制备技术中无法完全杜绝微球粒径过小或过大，以及无法保证微球的规整度的问题。此外，本发明的制备方法解决了现有的液体PHA材料制备中存在的制备后难以净化，难以达到医疗级应用标准的问题。同时，使可注射凝胶PHA在体内的降解物不会带来其他无益或有害的物质，大大增加了其应用安全性。CN114891196ACN114891196A权利要求书1/2页1.一种可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)有机体系降解步骤，其包括使PHA原料与有机溶剂以1:1‑1:10的重量比混合溶解，升温至70‑100℃反应，然后加入水析出较低分子量的PHA后得到纯度99.90％以上、重均分子量为8‑20万道尔顿的第一降解物；(2)水性体系降解步骤，其包括使所述第一降解物在水性体系中溶解下进一步降解得到重均分子量为0.1‑2.5万道尔顿的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯。2.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，所述PHA原料选自PHB、PHBV、PHBHHx、P34HB、PHBVHHx和PHHx中的一种或多种，且重均分子量为20‑55万道尔顿。3.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的所述有机溶剂为烷基吡咯烷酮，且水的加入量为烷基吡咯烷酮体积的1.5‑3倍，重复加水析出多次。4.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水性体系为碱性水溶液体系，其包括：(2‑1)使第一降解物按照重量比1：(2‑8)范围加入碱，于25‑80℃温度范围反应，直到体系为凝胶状态时停止反应；(2‑2)加入硫酸、盐酸或醋酸中和碱，至体系PH为中性；(2‑3)室温条件下过滤，将粒径15μm以上的颗粒去除掉；(2‑4)过滤所得的凝胶状PHA，60‑65℃进行减压蒸馏，去除所残留的水，固体析出，于40‑45℃过滤去除固体，得到凝胶状PHA。5.根据权利要求4所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙的强碱。6.根据权利要求4所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的弱碱，且所述步骤(2‑1)包括于60‑80℃温度范围反应直到体系出现凝胶状态，然后降温至35‑45℃温度范围继续反应至体系为凝胶状态时停止反应。7.根据权利要求1所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，所述水性体系为酸性水溶液体系，其包括：(2‑1’)将第一降解物按照重量比1：(2‑8)范围加入95％酒精，在35‑80℃条件下，搅拌溶胀2‑8小时，然后加入酒精体积1/4‑2的水配制的酸溶液于80‑85℃反应至体系中开始出现凝胶状态，接下来降温至40‑55℃，继续反应至体系为凝胶状态停止反应；(2‑2’)加入碳酸钠或碳酸氢钠中和酸，至体系PH为中性；(2‑3’)室温条件下过滤，将粒径15μm以上的颗粒去除掉；(2‑4’)过滤所得的凝胶状PHA，60‑65℃进行减压蒸馏，去除所残留的乙醇与水，固体钠盐析出，于40‑45℃过滤去除固体钠盐，得到凝胶状PHA。8.根据权利要求1‑7任一项所述的可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，进一步包括通过伽马射线照射或使用环氧乙烷对可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯进行处理的步骤。9.一种可注射凝胶聚羟基脂肪酸酯，其特征在于，通过根据权利要求1‑8任一项所述的2CN114891196A权利要求书2/2页制备方法