杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和在制药中的用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107459446A(43)申请公布日2017.12.12(21)申请号201610386821.2(22)申请日2016.06.05(71)申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人胡金锋王立军熊娟唐宇麻光磊(74)专利代理机构上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268代理人吴桂琴(51)Int.Cl.C07C49/733(2006.01)C07C45/78(2006.01)A61P5/50(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和在制药中的用途(57)摘要本发明属中药制药领域，具体涉及从香木莲（ManglietiaaromaticDandy）的枝叶中提取分离的杜松烷型倍半萜类化合物，本发明通过红外、紫外、质谱（高、低分辨）、1D/2D核磁共振(NMR)等技术确定其结构，通过计算圆二色谱（ECD）方法得以确定其绝对构型，经体外抑制活性测试，结果表明，所述的化合物具有显著的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性，可作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂和胰岛素增敏剂，进一步用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或该类药物的先导化合物。CN107459446ACN107459446A权利要求书1/1页1.如下式所示结构的杜松烷型倍半萜类化合物，所述化合物为6/6双环反式骈合，并含有α,β-不饱和羰基、叔羟基等官能团，。2.如权利要求1所述的杜松烷倍半萜类化合物，其特征在于，其通过下述方法制备：将木兰科木莲属植物香木莲（Manglietiaaromatica）枝叶晾干、粉碎后用95%乙醇提取，提取液减压浓缩后经MCI树脂以甲醇和水进行梯度洗脱；所得60~70%甲醇洗脱流份进一步用硅胶、凝胶SephadexLH-20及反相半制备HPLC等色谱技术分离纯化，制得单体化合物manglietoneB。3.权利要求1所述的杜松烷倍半萜类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其他与PTP1B介导相关疾病药物中的用途，其中所述的杜松烷倍半萜类化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂。4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的杜松烷倍半萜类化合物作为胰岛素增敏剂。5.权利要求1所述的杜松烷倍半萜类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其他与PTP1B介导相关疾病药物的先导化合物中的用途。2CN107459446A说明书1/4页杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和在制药中的用途技术领域[0001]本发明属中药制药领域，涉及杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法和在制药物中的新用途。具体涉及从香木莲（ManglietiaaromaticDandy）的枝叶中提取分离的杜松烷型倍半萜类化合物及其制备方法。该化合物可作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的抑制剂和胰岛素增敏剂，进一步用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或该类药物的先导化合物。背景技术[0002]现有技术公开了蛋白酪氨酸磷酸酶（proteintyrosinephosphatase,PTP）是调节细胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族，与细胞增殖和胞内多种信号转导过程密切相关（Fischeretal,Science1991,253:401-406）。研究公开了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosinephosphatase1B,PTP1B）广泛分布于多种人体组织中，全长约50KDa，是最早被纯化和确定生物学特征的PTP家族成员之一，（Charbonneauetal,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1989,86:5252–5256）。PTP1B表达的改变与人类糖尿病、肥胖症和癌症等疾病相关。[0003]糖尿病（diabetesmellitus）和肥胖症（obesity）是严重威胁人类身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病，常伴随着外周组织细胞对胰岛素敏感性的降低（即胰岛素抵抗），引起肌肉、肝脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。根据糖尿病的发病机制，目前一般将糖尿病分为I型糖尿病（胰岛素依赖型，IDDM）与II型糖尿病（非胰岛素依赖型，NIDDM）。其中II型糖尿病占90%以上，胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。研究表明，PTP1B可使激活的胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，在胰岛素和瘦素的信号传导过程中起着重要的负调控作用（Kenndyetal,Science1999,283:1544–1548）。PTP1B的过度表达将会导致胰岛素和