芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102827053A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102827053A(43)申请公布日2012.12.19(21)申请号201210351343.3(22)申请日2012.09.20(71)申请人天津嘉宏科技有限公司地址300457天津市塘沽区开发区第四大街天大科技园A1楼二层232室(72)发明人郭丽(74)专利代理机构天津市杰盈专利代理有限公司12207代理人朱红星(51)Int.Cl.C07D205/04(2006.01)A61K31/397(2006.01)A61P7/02(2006.01)权利要求书权利要求书2页2页说明书说明书1010页页附图附图11页(54)发明名称芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途(57)摘要本发明芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途公开了一种人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于采用溶剂溶解多肽，然后与载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在0～40℃条件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶剂为：甲醇、乙醇或丙酮；载体采用寡糖类、氨基酸、空微囊类或与多肽复配的药物；所述多肽与载体的重量份数比为0.1-1:1。本发明的制备方法简单，除去了冻干设备和运转费用，可大大降低制剂的成本，更有利于大规模的工业化生产。CN1028753ACN102827053A权利要求书1/2页1.一种通式为（Ⅰ）的化合物，及其互变异构体和生理上可接受的盐：（Ⅰ）其中，R1为氢原子、C1-6-烷基；R2为羟基、C1-6-烷基氧基，C1-6-烷基与C1-6-烷基氧基含有多于2个碳原子的烷基也包括其具有支链的异构体。2.权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中含有多于2个碳原子的烷基是异丙基、叔丁基和异丁基。3.权利要求1和2所述通式（Ⅰ）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中成盐用到的酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸或苹果酸。4.权利要求1和2所述通式（Ⅰ）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中所述的互变异构体如（Y）所示：（Y）。5.权利要求1和2所述通式（Ⅰ）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其典型的化合物为：（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-甲氧基脒基亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基乙酯（Ⅰ-1）；（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-甲氧基脒基亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基丙酯（Ⅰ-2）；（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-甲氧基脒基亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基异丁酯（Ⅰ-3）；（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-甲氧基脒基亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基丁酯（Ⅰ-4）；（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-乙氧基脒基亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基丙酯（Ⅰ-5）；（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-乙氧基脒基2CN102827053A权利要求书2/2页亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基异丁酯（Ⅰ-6）；（R）-1-（3-氯-5-（二氟甲氧基）苯基）-2-（（S）-2-（（4-（（E）-N′-乙氧基脒基亚甲基）苄基）氨基甲酰基）氮杂环丁基-1-基）-2-氧乙基丁酯（Ⅰ-7）。6.权利要求1所述通式（Ⅰ）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于；将13与氯乙酸反应得到终产物（Ⅰ）：13（Ⅰ）其中，R1为氢原子、C1-6-烷基；R2为羟基、C1-6-烷基氧基，C1-6-烷基与C1-6-烷基氧基含有多于2个碳原子的烷基也包括其具有支链的异构体。7.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项化合物或盐类，任选一种或多种惰性载体及/或稀释剂的混合。8.权利要求7所述的药物组合物，其组合物为皮下给药或口服的制剂。9.权利要求1-4任一项所述通式（Ⅰ）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐在制备作为凝血酶抑制剂药物中的应用。3CN102827053A说明书1/10页芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途技术领域[0001]本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及新颖化合物、其互变异构体及其盐类，尤其是其与无机的或有机