一种制备和纯化依鲁替尼的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108623602A(43)申请公布日2018.10.09(21)申请号201810551855.1(22)申请日2018.05.31(71)申请人厦门医学院地址361000福建省厦门市集美区灌口中路1999号(72)发明人陈欢生(74)专利代理机构厦门市首创君合专利事务所有限公司35204代理人张松亭秦彦苏(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种制备和纯化依鲁替尼的方法(57)摘要本发明公开了一种制备和纯化依鲁替尼的方法，(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅱ)与丙烯酰氯在包含有机碱和金属氢氧化物的混合碱作用下缩合，生成依鲁替尼(Ⅰ)。本发明的合成方法后处理操作简单、不会产生大量絮状物、产物纯度高、收率高，适合工业化生产。CN108623602ACN108623602A权利要求书1/1页1.一种制备和纯化依鲁替尼的方法，具体步骤为：在混合碱以及适当溶剂存在下，(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅱ)与丙烯酰氯缩合生成依鲁替尼(Ⅰ)，其中混合碱包含以下两种组分，第一组分为有机碱，第二组分为金属氢氧化物，2.根据权利要求1所述的制备依鲁替尼的方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)所用的混合碱的第一组分有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、DABCO、吡啶、N-甲基吗啉；所用的有机碱的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～2.0当量。3.根据权利要求1所述的制备依鲁替尼的方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)所用的混合碱的第二组分金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；所用的金属氢氧化物的用量为化合物(Ⅱ)的0.1～0.2当量。4.根据权利要求1所述的制备依鲁替尼的方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应是在适当的溶剂中进行的，所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺。5.根据权利要求1所述的制备依鲁替尼的方法，其特征在于制备化合物(Ⅰ)的反应温度为-15～40℃。2CN108623602A说明书1/4页一种制备和纯化依鲁替尼的方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备和纯化依鲁替尼的方法。背景技术[0002]依鲁替尼(Ibrutinib,Ⅰ)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，商品名为Imbruvica，是强生制药公司和Phar-macyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，该药用于套细胞淋巴瘤(mantlecelllympho-ma，MCL)的治疗。[0003]根据起始原料的不同，依鲁替尼主要有两种合成路线。路线一，如专利US007514444B2报道的，以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料，经溴代或碘代后得到3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。3-卤代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应，得到化合物(Ⅲ)。在偶氮二甲酸二异丙酯和树脂结合的PPh3条件下，化合物(Ⅲ)通过Mitsunobu反应与N-Boc-3-羟基哌啶偶合，随后用盐酸去保护后得到化合物(Ⅱ)。化合物(Ⅱ)与丙烯酰氯偶合，得到依鲁替尼(Ⅰ)。[0004][0005]路线二，以4-苯氧基苯甲酸为原料，经氯代、与丙二腈缩合、甲基化、与水合肼环合、与甲酰胺环合制得化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)经Mitsunobu反应及脱Boc保护基制得化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)与丙烯酰氯偶合，得到依鲁替尼(Ⅰ)。3CN108623602A说明书2/4页[0006][0007]无论哪一条路线，最后一步反应都是以化合物(Ⅱ)和丙烯酰氯反应得到依鲁替尼(Ⅰ)。目前已知的所有方法从化合物(Ⅱ)制备依鲁替尼(Ⅰ)的反应都是采用单一的无机碱如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等，或者单一的有机碱如二异丙基乙基胺、三乙胺等。在研究中，我们发现，在这一步的合成中，若采用单一的有机碱，如二异丙基乙基胺、三乙胺等，反应能顺利进行，而且后处理很简单，但是在反应中，所用试剂丙烯酰氯即使在低温条件下也会慢慢分解成氯丙酰氯。在反应中，氯丙酰氯非常容易与化合物(Ⅱ)反应，从而形成杂质(Ⅳ)，其含量在0.6～1.0％。杂质(Ⅳ)与依鲁替尼(Ⅰ)结构相似，难以清除，导致产物需要多次重结晶提纯才能达标(单个杂质小于0.1％)。若采用单一的无机碱，如碳酸钾、氢氧化钠等，反应效率比有机碱差，收率偏低。特别是采用单