一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109053738A(43)申请公布日2018.12.21(21)申请号201810997233.1(22)申请日2018.08.29(71)申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区朝晖六区潮王路18号(72)发明人施湘君宋胜杰丁泽杰樊白白苏为科(74)专利代理机构杭州浙科专利事务所(普通合伙)33213代理人周红芳(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07C69/14(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P35/02(2006.01)权利要求书3页说明书8页附图3页(54)发明名称一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种依鲁替尼的溶剂化物及其制备方法。所述的依鲁替尼溶剂化物为依鲁替尼的乙酸异丙酯单溶剂化物，其制备方法为：将依鲁替尼原料加入到适量的乙酸异丙酯中，使其呈混悬液，并保持在一定温度下搅拌，过滤，干燥即得依鲁替尼单溶剂化物；或将依鲁替尼原料在加热条件下溶解在乙酸异丙酯中，然后将所得溶液转移至低温条件下降温结晶，过滤，收集固体，干燥后获得依鲁替尼单溶剂化物。本发明提供的新的依鲁替尼的溶剂化物，在不同的pH条件下，溶解度是药用晶型A的2～4倍，稳定性较好，安全低毒，且制备工艺简单，条件易于控制，收率较高，对设备无特殊要求，具有成为药用晶型的潜力。CN109053738ACN109053738A权利要求书1/3页1.一种依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于为依鲁替尼的乙酸异丙酯单溶剂化物，其结构式如式(Ⅰ)所示：依鲁替尼与乙酸异丙酯的物质的量比为1:1。2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于所述依鲁替尼的溶剂化物以衍射角度为2θ表示的X射线粉末衍射图谱显示在7.44°±0.2°、7.91°±0.2°、9.05°±0.2°、10.32°±0.2°、14.39°±0.2°、14.69°±0.2°、15.73°±0.2°、18.27°±0.2°、18.97°±0.2°、20.64°±0.2°、21.34°±0.2°、21.97°±0.2°、22.71°±0.2°、25.05°±0.2°、27.05°±0.2°、27.72°±0.2°处具有特征峰。3.根据权利要求1所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱显示在以下位置具有特征峰及相对强度：2CN109053738A权利要求书2/3页4.根据权利要求1所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于所述依鲁替尼的溶剂化物的差示扫描量热曲线显示在73～77℃、155～159℃处分别有特征吸热峰，在77～82℃处有特征放热峰；依鲁替尼的溶剂化物的热重分析曲线显示在50～150℃,失重18.0-18.9％；在300～500℃，失重68.0-68.9％。5.根据权利要求1所述的依鲁替尼的溶剂化物，其特征在于所述依鲁替尼的溶剂化物的傅里叶红外光谱图谱显示特征峰位置在波数为3409cm-1、3115cm-1、1721cm-1、1637cm-1、1613cm-1、1519cm-1、1242cm-1、11367cm-1和1069cm-1处。6.一种根据权利要求1-5任一所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于采3CN109053738A权利要求书3/3页用晶浆法或降温结晶法。7.根据权利要求6所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于采用晶浆法包括如下步骤：1)将依鲁替尼原料与乙酸异丙酯溶剂混合，得到混悬液；2)将步骤1)的混悬液在恒温条件下搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物。8.根据权利要求7所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于步骤1)中的依鲁替尼原料为晶型C；所述的混悬液中，依鲁替尼原料与乙酸异丙酯溶剂的料液比优选为10～200mg:1mL，优选为50～100mg:1mL；步骤2)中的恒温条件为0～50℃，优选为20～30℃；搅拌速率为100～1500转/分钟，优选为500～1000转/分钟；搅拌时间为1～24小时，优选为5～12小时。9.根据权利要求6所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于降温结晶法包括如下步骤：1)将依鲁替尼原料在加热搅拌条件下溶解于乙酸异丙酯溶剂中，得到溶液；2)趁热过滤步骤1)的溶液，滤液置于低温环境中降温析晶、过滤、干燥，得到依鲁替尼乙酸异丙酯单溶剂化物。10.根据权利要求9所述的依鲁替尼的溶剂化物的制备方法，其特征在于步骤1)中的依鲁替尼原料为晶型A、晶型B、晶型C和无定型；加热温度为50℃～89℃，优选为70℃～89℃；步骤2)中的低温环境为-40～25℃；优选为-20～5℃。4CN109053738A说明书1/8页一种依鲁替尼的