一种依鲁替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114276355A(43)申请公布日2022.04.05(21)申请号202210092683.2(22)申请日2022.01.26(71)申请人江苏阿尔法药业股份有限公司地址223800江苏省宿迁市宿城区宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人石利平宋继国尹强李大伟邱磊朱萍徐春涛(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛王海云(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种依鲁替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种依鲁替尼的制备方法，在微通道反应器中以化合物III、化合物IV、三苯基膦和偶氮化合物为原料，在温度为20～50℃和时间为20～200s的条件下制备中间产物化合物II，再将所得化合物II进行还原和酰胺化反应得到目标产物化合物I，具体合成路线如下。在反应过程中严格控制反应物料的用量以及控制反应温度和时间，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，副产物含量低，后处理简单，中间产物化合物II的收率高，收率达到97％以上，纯度达到99％以上；所得中间产物用于制备目标产物依鲁替尼时，可以极大提高目标产物的收率和纯度，收率达到89％以上，纯度达到99％以上。CN114276355ACN114276355A权利要求书1/2页1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，其合成路线如下，具体包括以下步骤：(a)化合物III与化合物IV在连续流微通道反应器中进行化学反应制备化合物II，控制反应温度为20～50℃，反应时间为20～200s；(b)在氮气保护下，将步骤(a)中所得化合物II、有机溶剂和钯碳混合均匀，通入氢气进行还原反应，待反应结束后，浓缩反应液得到中间体；再将所得中间体溶解于有机溶剂中，加入三乙胺和丙烯酰氯进行酰胺化反应，洗涤、干燥，制备化合物I。2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，步骤(a)包括如下步骤：(1)制备物料A溶液：将化合物III与溶剂混合，搅拌均匀，备用；(2)制备物料B溶液：将化合物IV与溶剂混合，搅拌均匀，备用；(3)制备物料C溶液：将三苯基膦与溶剂混合，搅拌均匀，备用；(4)制备物料D溶液：将偶氮化合物与溶剂混合，搅拌均匀，备用；(5)将所述物料A溶液、物料B溶液、物料C溶液和物料D溶液分别泵入至微通道反应器中混合均匀，进行化学反应，反应温度为20～50℃，反应时间为20～200s；待反应结束后，过滤、浓缩得到化合物II。3.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应温度为30～40℃，优选为35℃。4.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，反应时间为40～160s，优选为110s。5.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1～1.5；所述化合物III与三苯基膦的摩尔比为1:1～1.5；所述化合物III与偶氮化合物的摩尔比为1:1～1.5；所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。6.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(1)、(2)、(3)或(4)中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环或乙醚；优选为四氢呋喃、二氯甲烷或二氧六环。7.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，输送物料A溶液的流速为8～16ml/min；输送物料B溶液的流速为10～20ml/min；输送物料C溶液的流速为15～30ml/min；输送物料D溶液的流速为12～24ml/min。8.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述钯碳为2CN114276355A权利要求书2/2页10％钯碳，所述化合物II与10％钯碳的质量比为1:0.2～0.5；优选为1:0.3。9.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，还原反应的时间为10～20小时，优选为12小时；所述化合物II与三乙胺的质量比为1:0.5～1，优选为1:0.9；所述化合物II与丙烯酰氯的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5；酰胺化反应的时间为2～6小时，优选为3小时。10.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。3CN114276355A说明书1/8页一种依鲁替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种依鲁替尼的制备方法。背景技术[0002]依鲁替尼(ibrutinib，商品名Imbruvic