一种依替鲁尼的前体制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111004239A(43)申请公布日2020.04.14(21)申请号201811171614.0(22)申请日2018.10.08(71)申请人上海柏狮生物科技有限公司地址201403上海市奉贤区茂园路659号728室(72)发明人陈宇王亚萍彭邱君周艺军张荣于万盛李勤勤路燕(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07F9/6561(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种依替鲁尼的前体制备方法(57)摘要本发明涉及制药行业，尤其涉及一种药物中间体的制备方法。一种依替鲁尼的前体制备方法，包括：(1)化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应得到中间体(Ⅲ-B)；(2)中间体(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)；(3)中间体(Ⅴ-C)在盐酸作用下得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)。本方法具有收率高、纯度高、提纯方便、操作简便等方法，适合工业化生产，有助于在一定程度上降低成本。CN111004239ACN111004239A权利要求书1/2页1.一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征包括：(1)化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应得到中间体(Ⅲ-B)；(2)中间体(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)；(3)中间体(Ⅴ-C)在盐酸作用下得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征为：化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应完成后，往体系中加入催化剂以及化合物(Ⅳ)，反应完成后，往体系中加入盐酸，反应完成后得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)。3.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，形成中间体(Ⅲ-B)的反应中所用的偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯。4.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，形成中间体(Ⅴ-C)的反应中所使用的催化剂为含氮原子催化剂或含膦原子催化剂；所用的含氮原子催化剂选自：四丁基溴化铵、甲基三正丁基溴化铵、二甲基十二烷基苄基溴化铵、三甲基正辛基溴化铵、氯化-1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓、氯化-1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓；所用的含膦原子催化剂选自：四丁基溴化膦、四苯基溴化膦、正丙基三苯基溴化膦、十二烷基三苯基溴化膦、(苯甲酰基甲基)三苯基溴化膦、(4-氟苄基)三苯基氯化膦。5.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，所述的各步骤中，全部反应一釜完成，做到化合物(Ⅰ)。6.根据权利要求2所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，制备化合物(Ⅰ)的反应中所用的偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯。7.根据权利要求2所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，制备化合物(Ⅰ)的反应中所使用的催化剂为含氮原子催化剂或含膦原子催化剂；所用的含氮原子催化剂选自：四丁基溴化铵、甲基三正丁基溴化铵、二甲基十二烷基苄基溴化铵、三甲基正辛基溴化铵、氯化-1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓、氯化-1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓；所用的含膦原子催化剂选自：四丁基溴化膦、四苯基溴化膦、正丙基三苯基溴化膦、十二烷基三苯基溴化膦、(苯甲酰基甲基)三苯基溴化膦、(4-氟苄基)三苯基氯化膦。8.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，所述从化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应得到中间体(Ⅲ-B)的反应的操作过程如下：在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、三苯基膦和四氢呋喃，在0度下滴加偶氮二甲酸二酯。随后在合适温度下反应0.5-24h；反应完全形成中间体(Ⅲ-B)后，体系不经任何处理，直接应用于下一步反应；所述三苯基膦与偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1:1；化合物(Ⅲ)与三苯基膦的摩尔比为1:2～1:6。9.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，所述从中间体2CN111004239A权利要求书2/2页(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)的反应中，催化剂的用量为化合物(Ⅲ)的摩尔用量的0.01～1倍。10.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，所述从中间体(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)的反应中，化合物(Ⅳ)的用量为化合物(Ⅲ)的摩尔用量