一种吲哚酮衍生物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108658834A(43)申请公布日2018.10.16(21)申请号201710208352.X(22)申请日2017.03.31(71)申请人烟台药物研究所地址264003山东省烟台市高新区科技大道39号山东国际生物科技园(72)发明人南发俊张仰明尹建朋战得胜马辉刘桦楠时圣杰(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人马莉华陆凤(51)Int.Cl.C07D209/34(2006.01)C07C231/08(2006.01)C07C233/51(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称一种吲哚酮衍生物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种吲哚酮衍生物的制备方法。本发明的方法，以苯丙炔酸和苯胺为起始原料，依次经过缩合、亲核取代、钯催化偶联、水解四步，得到所述吲哚酮衍生物。本发明的方法，原料易得，操作简便，生产效率高，易于放大生产，且产物总收率高、易于纯化。CN108658834ACN108658834A权利要求书1/2页1.一种吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：由式I化合物和溴甲基苯甲酸或其酯在碱的作用下进行亲核取代反应制备式II化合物，所述碱为无机碱或有机碱，为氢化钠、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、六甲基硅胺钾中的一种或两种以上的组合；其中固体形式的无机碱的粒度为50目以上；Y为H或C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应具有以下一个或多个特征：(1)反应温度为30℃～120℃；(2)反应在有机溶液中进行，所述有机溶液为甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：i)式II化合物与碘苯或其衍生物反应得到式III化合物，其中R为F、Cl、Br或H；Y为H或C1-C6烷基；ii)式III化合物水解得到式VI所示的吲哚酮衍生物。2CN108658834A权利要求书2/2页4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤i)的反应在钯催化剂或镍催化剂催化下进行，所述钯催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、[PdCl2(dppf)]CH2Cl2中的一种或两种以上的组合，所述镍催化剂为NiCl2、Ni(OAc)2、Ni(dppp)Cl2中的一种或两种及以上的组合。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤ii)在盐酸/二氧六环或氢氧化钠/二氧六环体系下进行。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对步骤ii)得到的吲哚酮衍生物进行重结晶纯化的步骤。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为丙酮－水、丙酮-乙醇、乙醇－水、丙酮－乙醇－水。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物由苯丙炔酸与苯胺通过缩合反应制得。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为10-30℃；和/或所述缩合反应在有机溶液中进行，所述有机溶液为二氯甲烷、甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、乙酸乙酯，乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯乙烷、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环一种或两种以上的混合溶剂。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在缩合剂的作用下进行，所述缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺DCC、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI、1,3-二异丙基碳二亚胺DIC、1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺BDDC中的一种或两种以上的组合。3CN108658834A说明书1/10页一种吲哚酮衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学合成领域，涉及一种4-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲-(E)-叉]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-基-甲基}-苯甲酸的制备方法。背景技术[0002]近年来，缺血性心脏病的发病率不断上升，严重威胁人类健康。冠状动脉血流量降低，导致心肌细胞损伤甚至死亡，是导致缺血性心脏病的主要原因。目前的治疗措施主要包括动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等现代技术使心脏实现血液再灌注。可是心肌缺血再